5月13日，FDA咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家以8:6的投票結果，支持Sarepta Therapeutics和羅氏共同開(kāi)發(fā)的基因療法SRP-9001通過(guò)加速批準通道上市，治療杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者。監管決定日期是2023年5月29日。
DMD是一種發(fā)病率相對較高的單基因疾病，由X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白基因（Dystrophin）突變，導致無(wú)法產(chǎn)生足夠的抗肌萎縮蛋白引起，患者的肌肉組織逐漸被脂肪和纖維化組織取代，以進(jìn)行性、致死性為主要特點(diǎn)?；颊咭话阍?-5歲開(kāi)始發(fā)病，且主要影響男性。世界上大約每3500名新生男嬰中就有1人患DMD。其主要表現為由四肢近端開(kāi)始的兩側對稱(chēng)進(jìn)行性肌無(wú)力，同時(shí)累及心肌和呼吸肌，一般在12歲左右喪失行走能力，20歲左右死于心力衰竭或呼吸功能不全。
DMD已獲批療法
Dystrophin基因有79個(gè)外顯子，由于基因很大，因此直接遞送全長(cháng)Dystrophin基因進(jìn)行基因治療的方式行不通。目前主要有兩種基因治療策略：一種是對Dystrophin基因的DNA或mRNA進(jìn)行編輯，直接跳過(guò)有突變位點(diǎn)的外顯子，即所謂的"外顯子跳躍"；另一種是提取Dystrophin基因的一部分，創(chuàng )建一個(gè)迷你抗肌萎縮蛋白（Mini-Dystrophin），這樣在保證Dystrophin發(fā)揮作用的同時(shí)，基因還足夠小，因此可以使用AAV病毒進(jìn)行遞送。
FDA批準了3款反義寡核苷酸藥物用于治療DMD患者，分別是Exondys 51（Eteplirsen）、Vyondys 53（Golodirsen）和Amondys 45（Casimersen），這三款藥物均為外顯子跳躍策略。其中Exondys 51于2016年獲FDA加速批準，是首 款治療DMD的藥物，它通過(guò)結合未成熟mRNA并且掩蓋住51號外顯子，從而在翻譯成蛋白質(zhì)時(shí)跳過(guò)51號外顯子，產(chǎn)生的抗肌營(yíng)養不良蛋白會(huì )缺少幾個(gè)氨基酸，但仍然具有功能。
以上三款藥物均在療效還未得到確切驗證的情況下獲加速批準上市，這也反映了對DMD新療法的迫切需求。如今，越來(lái)越多的生物技術(shù)公司正在轉向基因療法以求突破。
基因療法SRP-9001安全性遭質(zhì)疑
SRP-9001是一款AAV基因療法，旨在將一種編碼肌營(yíng)養不良蛋白縮短的功能形式的基因傳遞給肌肉細胞。SRP-9001將MHCK7啟動(dòng)子與AAVrh74載體結合，特異性地向肌肉組織中遞送能夠編碼微營(yíng)養不良蛋白的基因，從而產(chǎn)生微肌營(yíng)養不良蛋白以治療DMD。
此前，Sarepta提交的加速批準BLA是基于一種生物標志物--微肌營(yíng)養不良蛋白在治療12周后的表達，作為一個(gè)替代終點(diǎn)以合理地預測臨床療效。但FDA似乎并不信服，其在近日發(fā)布的簡(jiǎn)報中指出"微肌營(yíng)養不良蛋白水平的測量?jì)H提供了由SRP-9001轉導的細胞中的轉基因產(chǎn)物表達的信息，而不是對疾病途徑中生物標志物的藥理學(xué)影響的洞察。"
此外，FDA的簡(jiǎn)報還質(zhì)疑了SRP-9001的安全性，包括：AAV產(chǎn)品本身的安全性，SRP-9001發(fā)生的嚴重不良事件，與其他AAV載體之間的交叉反應性。事實(shí)上，以AAV病毒為載體的基因療法一直繞不開(kāi)安全問(wèn)題。Nature Biotechnology曾發(fā)表論文，對患有A型血友病的狗進(jìn)行的AAV病毒基因治療試驗，效果明顯，但在治療后長(cháng)達十年的觀(guān)測中，研究團隊發(fā)現AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長(cháng)的基因附近，有誘發(fā)癌癥的可能性。這一發(fā)現提示了需要對AAV基因治療的潛在遺傳毒 性進(jìn)行長(cháng)期監測。
另外在2021年，一名接受SRP-9001治療的兒童曾出現肌無(wú)力而需住院治療，因此Sarepta的IND申請一度被擱置。目前來(lái)看，SRP-9001能否最終獲批上市，還要等待FDA的最終裁決。
其他DMD基因療法
在DMD基因療法研究中，有3家公司進(jìn)展較快，除了Sarepta Therapeutics，其他兩家為Solid Biosciences和輝瑞。
Solid Biosciences的SGT-001是一種微型抗肌萎縮蛋白基因療法，使用AAV9載體進(jìn)行遞送，可將編碼微營(yíng)養不良蛋白的基因拷貝遞送到肌肉細胞，達到替換缺陷抗肌萎縮蛋白基因效果，從而產(chǎn)生相關(guān)蛋白。目前，SGT-001正在進(jìn)行I/II期臨床試驗，主要療效終點(diǎn)是肌肉活檢中微量肌營(yíng)養不良蛋白與基線(xiàn)的變化，時(shí)間范圍為12個(gè)月。
輝瑞的PF-06939926由人肌肉特異性啟動(dòng)子驅動(dòng)，利用AAV9作為載體遞送縮短的肌營(yíng)養不良蛋白基因，以達到治療目的，此前曾獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。該療法現階段正在III期臨床推進(jìn)中。
另外Cure Rare Disease公司還在致力于開(kāi)發(fā)DMD的CRISPR療法。其研發(fā)的CRD-TMH-001旨在通過(guò)大量病毒將CRISPR基因編輯系統直接送入體內，以重啟患者體內備份的抗肌萎縮蛋白基因。去年8月，CRD-TMH-001的IND申請獲FDA批準，同時(shí)該療法也是首 款獲批進(jìn)入臨床試驗階段治療DMD的CRISPR基因編輯療法。
DMD的編碼基因是目前已知人類(lèi)最大的基因組，突變類(lèi)型復雜多樣，包含外顯子（大片段）缺失/重復、單堿基點(diǎn)突變、微小缺失/插入、少量復雜突變和內含子突變等。DMD治療存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。如今，針對DMD的療法，除了傳統的外顯子跳躍治療、基因替代療法外，還有基因編輯療法、細胞治療等，盡管挫折重重，但相信未來(lái)終會(huì )攻克DMD。
另外，SRP-9001最終能否成功獲批上市也是業(yè)內外關(guān)心的話(huà)題，FDA在審批基因療法這一創(chuàng )新藥的過(guò)程中所提出的問(wèn)題也是各個(gè)在研企業(yè)值得參考和借鑒的。
參考來(lái)源：
1.https://www.fda.gov/media/168021/download
Cure Rare Disease Receives FDA Approval to Administer First-in-Human CRISPR Therapeutic, Retrieved Aug 11th, 2022, from https://www.cureraredisease.org/fda-approval.
2.https://www.biospace.com/article/fda-briefing-documents-question-safety-efficacy-of-sarepta-s-dmd-gene-therapy/.
3.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo1815.
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