EZH2是組蛋白甲基轉移酶和polycomb抑制復合物2（PRC2）的催化亞單位，主要通過(guò)甲基化組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27me3）來(lái)抑制靶基因的轉錄，參與調控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程。

       由于EZH2的功能與腫瘤的發(fā)生、化療耐藥、腫瘤細胞的遠處轉移及腫瘤干細胞的干性維持及分化密切相關(guān)，是基于表觀(guān)遺傳治療腫瘤的一個(gè)非常有前景的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)高性能的EZH2抑制劑可用于多種適應癥，包括非霍奇金淋巴瘤、去勢抵抗性前列腺癌和上皮樣肉瘤、非小細胞肺癌等實(shí)體瘤。由于巨大的臨床應用前景，近年來(lái)吸引了輝瑞等MNC和國內和黃醫藥、恒瑞醫藥和海和藥物在此領(lǐng)域布局。

       EZH2抑制劑市場(chǎng)前景廣闊

       EZH2抑制劑目前主要適應癥是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL），而NHL根據細胞形態(tài)和病理類(lèi)型分為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞瘤（CLL/SLL）等亞類(lèi)。

       單一從非霍奇金淋巴瘤市場(chǎng)看，預計到今年，NHL市場(chǎng)預計將達到將近100億美元。一旦EZH2抑制劑在發(fā)病率較高的淋巴瘤（比如DLBCL）上取得顯著(zhù)療效和實(shí)體瘤上取得突破進(jìn)展，其市場(chǎng)份額將會(huì )急劇增長(cháng)。此外，盡管某一些亞類(lèi)淋巴瘤發(fā)病人群相對較少，比如濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)等，但這些病理亞類(lèi)屬于惰性淋巴瘤，進(jìn)展緩慢，患者生存期長(cháng)，需要長(cháng)期服用藥物，需要提高生存質(zhì)量。臨床需求決定研發(fā)方向，EZH2抑制劑前景無(wú)限。

       Tazverik和Ezharmia兩強爭霸

       多癌種適應癥拓展可期

       目前全球僅兩款EZH2抑制劑獲批上市，分別是Epizyme（已被Ipsen收購）的他澤司他（Tazverik）和第一三共的伐美妥司他（Ezharmia）。

       他澤司他是全球首 款獲批上市的EZH2抑制劑，于2020年1月通過(guò)FDA加速審評獲批,用于16歲及以上的轉移性或局部進(jìn)展性上皮樣肉瘤但不符合完全切除條件的患者，這也是美國第一個(gè)治療上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的藥物。

       ES是一種罕見(jiàn)的間葉源性軟組織惡性腫瘤。發(fā)病率極低，占軟組織肉瘤比重不足1%。ES好發(fā)于20-40歲青壯年，在兒童和老年人少見(jiàn)，但任何年齡均可發(fā)病。據Epizyme公司估計，美國現今約有800名ES患者，其中約300人適用于Tazverik的治療。

       2020年6月，該藥物在短短不到6個(gè)月的時(shí)間里第二次獲FDA加速批準用于治療復雜或難治性濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）。濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型。濾泡性淋巴瘤約占非霍奇金淋巴瘤的17%。2020年，中國和美國估計分別新增16,000例和13,000例濾泡性淋巴瘤患者。在如此短的時(shí)間內，作為醫藥界“金標準”的FDA審批為同一種藥物開(kāi)了綠燈，這似乎預示著(zhù)EZH2抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域從此登上舞臺。

       憑借ES和FL這兩項適應癥，2021年Tazverik全球銷(xiāo)售額合計約為3090萬(wàn)美元。為了拓展更多的適應癥以實(shí)現其全部的商業(yè)價(jià)值，他澤司他正被開(kāi)發(fā)用于多種類(lèi)型的血液系統惡性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤：復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤[DLBCL]、濾泡性淋巴瘤[FL]）和基因定義的實(shí)體腫瘤（上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、INI1陰性腫瘤、去勢抵抗性前列腺癌、鉑耐藥實(shí)體瘤等）。

       頂著(zhù)全球首 款EZH2抑制劑的光環(huán)，他澤司他自然不缺嗅覺(jué)敏銳的海外買(mǎi)家。2021年8月，和黃醫藥斥資億超3億美元大手筆從Epizyme liense-in，獲得在大中華區進(jìn)行他澤司他的研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的權力。2022年5月，他澤司他的臨床急需進(jìn)口藥品申請獲批，于海南先行區使用，與FDA批準的適應癥一致。根據和黃醫藥公布的2022年全年業(yè)績(jì)顯示，自達唯珂? (他澤司他) 于2022年6月在中國海南省成功上市以來(lái)，已產(chǎn)生10萬(wàn)美元銷(xiāo)售額。另外和黃醫藥已經(jīng)啟動(dòng)一項濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期橋接研究，以支持他澤司他在中國的注冊，以及計劃啟動(dòng)他澤司他與和黃醫藥其它藥物的多項聯(lián)合療法研究。

       他澤司他在日本的商業(yè)化權利則被衛材收入囊中，并于2021年7月在日本成功獲批上市，用于治療EZH2基因突變陽(yáng)性的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（僅在標準治療不適用時(shí)使用）。

       Tazverik的研發(fā)時(shí)間線(xiàn)

       伐美妥司他（Ezharmia）是日本第一三共研發(fā)的一款first-in-class的靶向EZH1和EZH2的雙重抑制劑。組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶（EZH）1、2是多梳蛋白復合體的一部分，其可通過(guò)甲基化組蛋白來(lái)協(xié)助調控維持造血干細胞基因的表達，常存在于包含T細胞淋巴瘤的血液腫瘤中。此前的研究已經(jīng)證實(shí)，EZH1/2與抑制腫瘤抑制基因表達與促進(jìn)腫瘤生長(cháng)有關(guān)。

       去年9月，伐美妥司他獲日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準上市，用于治療復發(fā)或難治性T細胞白血病/淋巴瘤（ATL）成人患者。ATL是一種罕見(jiàn)的侵襲性外周T細胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地區和其他地區發(fā)病率較高；近90%的患者在完成強化一線(xiàn)治療后復發(fā)，此時(shí)幾乎沒(méi)有可用的選擇。

       伐美妥司他的獲批是基于一項關(guān)鍵II 期研究的數據，該研究在復發(fā)或難治性ATL的日本患者中開(kāi)展，用于評估伐美妥司他治療復發(fā)或難治性ATL患者的有效性和安全性，這些患者既往接受過(guò)莫格利珠單抗或至少一次系統化療治療。

       數據顯示：伐美妥司他在先前接受過(guò)治療的患者中表現出 48% 的客觀(guān)反應率；在 20% 的患者中觀(guān)察到完全反應，在 28% 的患者中觀(guān)察到部分反應。對于日本患有侵襲性 ATL 亞型的患者，中位總生存期長(cháng)達 12 個(gè)月。

       在安全性上，該藥物耐受性良好，但 25 名患者中有 24 名出現治療相關(guān)不良事件。最常見(jiàn)的包括血小板計數減少、貧血、味覺(jué)障礙（味覺(jué)障礙）和白細胞計數減少。

       此前，伐美妥司他已獲MHLW授予治療ATL的孤兒藥資格（ODD）及治療PTCL的SAKIGAKE(創(chuàng )新藥物)資格，以及FDA治療PTCL的ODD。目前伐美妥司他還在多種血液腫瘤中開(kāi)展相關(guān)臨床試驗，包括急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等。

       EZH2抑制劑賽道初現崢嶸

       目前國內還沒(méi)一款EZH2抑制劑正式獲批。和黃醫藥的他澤司他用于三線(xiàn)以上治療FL的中國Ⅱ期橋接研究（NCT05467943）正在進(jìn)行中，預計最快2024年或2025年提交上市申請。其他國內外在研的EZH2抑制劑主要包括選擇性EZH2抑制劑和EZH1/EZH2雙靶抑制劑，研究階段大部分集中在I/II期。

       選擇性EZH2抑制劑方面，恒瑞醫藥和信諾維醫藥走在了前列。SHR2554是恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的新型、高效、選擇性的口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。其I期臨床試驗顯示：SHR2554安全性可接受，對復發(fā)難治濾泡性淋巴瘤(FL)、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。近日，SHR2554治療復發(fā)/難治外周T細胞淋巴瘤（PTCL）被CDE納入突破性治療品種。值得一提的是，因為SHR2554臨床研究中所表現出來(lái)的良好治療效果，被美國Treeline公司相中，成功實(shí)現“出海”，交易總額或超7億美元。這也是國際市場(chǎng)普遍看好EZH2抑制劑前景的又一個(gè)信號。

       信諾維自主研發(fā)的EZH2抑制劑XNW5004同樣值得關(guān)注。XNW5004在I期臨床試驗中展現出較好的成藥性，以及潛在的Best-in-class的療效和安全性。尤其在濾泡性淋巴瘤人群中的療效已遠優(yōu)于同類(lèi)選擇性EZH2抑制劑，同時(shí)安全性和耐受性結果也優(yōu)于同類(lèi)選擇性EZH2抑制劑。目前XNW5004在血液腫瘤與實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床試驗“雙開(kāi)花”：

       ① XNW5004在多種非霍奇金淋巴瘤（包括濾泡性淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤）正在開(kāi)展I/II期臨床試驗

       ② XNW5004在多個(gè)實(shí)體瘤適應癥上分別聯(lián)合PARPi、ARi和PD-1抑制劑的三項臨床研究正在開(kāi)展Ib/II期臨床試驗

       另外，星座制藥公司研發(fā)的兩款EZH2抑制劑CPI-1205和CPI-0209目前也已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床。還有輝瑞的EZH2抑制劑PF-06821497也于近日在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤，包括小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、濾泡性淋巴瘤。

       CDE官網(wǎng)

       EZH1/EZH2雙靶抑制劑方面，研發(fā)進(jìn)展最快的應當要屬?lài)鴥人幤笊虾：：退幬锱c上海藥物所共同研究開(kāi)發(fā)的HH2853。HH2853是一種新型、高效、特異性的EZH1/2雙重抑制劑，系統的非臨床研究表明，該藥物具有優(yōu)異的體內外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和優(yōu)異的安全性，顯示出良好的臨床應用開(kāi)發(fā)前景。2020年，HH2853擬用于治療復發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤和晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗先后在美國、中國開(kāi)展，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段。

       令人興奮的是，目前國內一些大學(xué)和研究機構（中山大學(xué)、中國藥科大學(xué)等）的研究者設計合成了一系列BRD4/EZH2、HDAC/EZH2、PARP/ EZH2等雙靶點(diǎn)抑制劑，有望使更多的患者從EZH2靶向療法中受益。

       結     語(yǔ)

       整體而言，目前布局EZH2抑制劑的企業(yè)較少，市場(chǎng)格局良好。隨著(zhù)EZH2抑制劑在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤適應癥的拓展，其市場(chǎng)容量將進(jìn)一步得到釋放。

       未來(lái)勢必會(huì )有更多藥企搶占EZH2抑制劑這一藍海市場(chǎng)，究竟誰(shuí)將勝出，值得期待。

       參考：

       1.和黃醫藥 、恒瑞醫藥 、信諾維官方公眾號

       2.藥時(shí)代《「表觀(guān)遺傳學(xué)」藥物概覽——腫瘤精準醫療的全新道路！》

       3.免疫時(shí)間《EZH1/2 抑制劑拿下血癌！第一三共后誰(shuí)將接棒？》