根據全球癌癥流行病學(xué)的數據庫（GLOBOCAN），僅中國一年就有10.97萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，粗發(fā)病率達到10萬(wàn)分之15.6，高居女性腫瘤第六位；死亡病例5.9萬(wàn)例，較2018年大增23%。中國已經(jīng)成為印度之后第二大宮頸癌疾病負擔國，其中約半數屬于復發(fā)或轉移性宮頸癌，5年生存率僅達到約17%，晚期宮頸癌治療領(lǐng)域存在大量未被滿(mǎn)足的臨床需求。免疫單抗、雙抗、免疫組合療法、ADC、TIL療法正躍躍欲試……

       Libtayo和Balstilimab折戟FDA

       國內兩款PD-1/L1抑制劑即將獲批

       今年1月28日，再生元/賽諾菲宣布自愿撤回PD-L1 Libtayo（西米普利單抗）二線(xiàn)治療化療后疾病進(jìn)展或復發(fā)的轉移性宮頸癌的上市申請。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開(kāi)展的確證性臨床研究達成一致。然而，早在去年11月Libtayo 就已經(jīng)獲得歐盟批準單藥用于復發(fā)或轉移性宮頸癌，此番折戟FDA讓業(yè)界頗感意外。

       無(wú)獨有偶，2021年10月Agenus同樣是宣布撤回了其PD-1單抗Balstilimab單藥用于化療后疾病進(jìn)展的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的上市申請。

       截至目前，帕博利珠單抗仍是在宮頸癌適應癥上唯一一款獲的FDA批準的PD-1/PD-L1類(lèi)藥物，覆蓋二線(xiàn)和一線(xiàn)用藥。

       在業(yè)內人士看來(lái)，Libtayo和Balstilimab的兩次宮頸癌適應癥的撤回透露出：如果療效數據無(wú)法證明比已有療法更好時(shí)，將很難獲得FDA的垂青，這也是FDA收緊PD-1類(lèi)藥物審評標準的又一個(gè)信號。

       據貝哲斯咨詢(xún)發(fā)布的宮頸癌藥物市場(chǎng)調研報告，全球宮頸癌藥物市場(chǎng)規模在2022年達到374.58億元（人民幣）。結合宮頸癌藥物行業(yè)發(fā)展環(huán)境和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，預計至2028年全球宮頸癌藥物市場(chǎng)規模將會(huì )達到587.12億元。為搶食宮頸癌市場(chǎng)這塊巨大的蛋糕，多家藥企紛紛加入到開(kāi)發(fā)該適應癥的行列中。

       盡管?chē)鴥萈D-1/L1抑制劑賽道已被十余款獲批上市的同類(lèi)藥物占據，但宮頸癌治療領(lǐng)域仍是藍海，目前仍然沒(méi)有一款抗PD-1單抗獲批這項適應癥，即使是默沙東的K藥當下也仍停留在Ⅱ期臨床試驗。

       目前來(lái)看，譽(yù)衡生物的PD-1賽帕利單抗和李氏大藥廠(chǎng)的PD-L1 Socazolimab（索卡佐利單抗）處于領(lǐng)跑位置，兩者宮頸癌適應癥的上市申請分別于2022年和2021年被CDE正式受理，預計將于2023年獲批。另外，今年3月，石藥集團的 1 類(lèi)新藥PD-1恩朗蘇拜單抗上市申請也獲CDE受理，用于治療至少一線(xiàn)含鉑方案化療失敗的 PD-L1 表達陽(yáng)性的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，獲批也是指日可待，同時(shí)其一線(xiàn)治療宮頸癌的 III 期確證性臨床試驗如今也已經(jīng)啟動(dòng)，速度驚人。

       賽帕利單抗此前在國內已經(jīng)獲批了霍奇金淋巴瘤的適應癥，為了在更大的癌種上有所作為，譽(yù)衡生物將目光瞄準了藍海宮頸癌市場(chǎng)。最新的一項賽帕利單抗宮頸癌II期臨床研究顯示：賽帕利單抗單藥治療二線(xiàn)及以上復發(fā)或轉移性宮頸癌的客觀(guān)緩解率（ORR）高達27.8%，中位總生存期（OS）16.8個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間（DoR）尚未達到，而帕博利珠單抗在KEYNOTE-158研究中的ORR僅為14.3%。目前，賽帕利單抗宮頸癌III 期臨床試驗也于近日啟動(dòng)，正式進(jìn)入了臨床試驗受試者入組階段。

       Socazolimab（索卡佐利單抗）是李氏大藥廠(chǎng)從SORRENTO 引進(jìn)的一款全人抗PD-L1 單克隆抗體。據李氏官方資料披露，索卡佐利單抗有三大潛在優(yōu)勢：

       1.全人抗體可能使其具有最小免疫原性；

       2.比較其他抗PD-L1抗體，達致療效所需劑量可能較??；

       3.具有免疫檢查點(diǎn)抑制及抗體依賴(lài)性細胞毒 性(ADCC)的雙作用機制。此外，尤為值得關(guān)注的是，相關(guān)臨床研究顯示：索卡佐利單抗針對復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，無(wú)論患者PD-L1表達如何都能從中獲益。這也意味著(zhù)其覆蓋的人群更為廣泛，克服了帕博利珠單抗僅對PD-L1表達陽(yáng)性的受試者有效的治療瓶頸，同時(shí)Socazolimab在整體ORR、中位OS以及中位PFS等方面均有更好表現。

       此外，目前國內還有四款 PD-1抗體登記啟動(dòng)了針對宮頸癌的 III 期臨床，分別是：恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗、上藥博康的BCD-100和默沙東的帕博利珠單抗。

       全球部分在研針對宮頸癌PD-1/PD-L1抑制劑

       宮頸癌免疫2.0：

       雙靶點(diǎn)組合初現崢嶸

       PD-1/CTLA-4是目前比較熱門(mén)的免疫組合療法，其在晚期宮頸癌上展現出優(yōu)秀的療效?？ǘ饶崂麊慰故侨蚴?個(gè)針對晚期宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，于2022年6月在中國正式獲批，一上來(lái)就迅速地在國內晚期宮頸癌市場(chǎng)占據了一席之地。據康方生物披露，卡度尼利單抗自6月底獲批一個(gè)月內就收到了近億元的預付款，預計上市第一個(gè)完整年銷(xiāo)售額將達10億元，未來(lái)2-3年內，將達到30億人民幣的銷(xiāo)售峰值，這個(gè)成績(jì)不可謂不驚人。

       目前還有多款PD-1/CTLA-4免疫組合瞄準了宮頸癌領(lǐng)域，如：施貴寶的“O＋Y”組合，信達生物的信迪利單抗/IBI310組合，貝達藥業(yè)重金引進(jìn)的巴替利單抗/澤弗利單抗組合等，都在積極開(kāi)展宮頸癌相關(guān)的臨床研究。

       PD1/TIGIT免疫組合在宮頸癌上的探索，百濟神州走在了前端。其PD-1單抗替雷利珠單抗聯(lián)合其自主研發(fā)的TIGIT單抗歐司珀利單抗用于宮頸癌的AdvanTIG-202研究正在進(jìn)行中，并已在去年SGO會(huì )議上匯報。

       恒瑞則另辟蹊徑，聚焦于PD-L1/TGFβ雙抗。其 PD-L1/TGFβ雙功能融合蛋白 SHR-1701 聯(lián)合化療及貝伐珠單抗類(lèi)似藥 BP102 一線(xiàn)治療宮頸癌的III 期臨床已經(jīng)啟動(dòng)。最早入局PD-L1/TGFβ雙抗研發(fā)的是默克，其PD-L1/TGFβ雙抗M7824憑借優(yōu)秀的早期臨床數據一時(shí)名聲大噪，M7824的宮頸癌臨床試驗目前也在國內進(jìn)行中。

       全球部分在研針對宮頸癌雙靶點(diǎn)免疫組合療法

       再鼎引進(jìn)全球首 款宮頸癌ADC

       國內仍處于研發(fā)早期

       ADC領(lǐng)域并不像其他治療領(lǐng)域靶點(diǎn)布局扎堆嚴重，全球累計批準15款ADC藥物上市中，涉及9個(gè)不同癌種。

       目前全球只有一款針對宮頸癌ADC藥物上市——西雅圖遺傳學(xué)公司和Genmab公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Tisotumab vedotin，也是唯一一款獲批的TF靶向的ADC藥物。

       Tisotumab vedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissue factor, TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實(shí)體瘤中異常表達，能促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、新生血管生成和加快腫瘤轉移，tisotumab vedotin在與腫瘤細胞表面TF結合并內化后，會(huì )釋放MMAE誘導細胞毒 性，從而有效殺傷腫瘤細胞，在宮頸癌領(lǐng)域展示出非常好的治療效果。

       Tisotumab vedotin 作用機制

       2021年9月，FDA批準Tisotumab Vedotin, 靶向組織因子 (TF）的ADC，用于宮頸癌二線(xiàn)治療，基于innovaTV 204試驗結果，ORR達24% (25/101), 不受PD-L1表達水平限制人群更廣。2022年9月，再鼎醫藥獲得Tisotumab vedotin在中國開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨家授權。

       國內尚沒(méi)有任何一款治療宮頸癌的Ⅲ期在研ADC藥物。全球范圍內進(jìn)入臨床階段的僅有三款：樂(lè )普生物子公司美雅珂的MRG004A、Exelixis的XB002和江蘇邁威康的9MW2821。MRG004A和XB002都屬于TF靶向的ADC藥物，分別于2021年4月和6月在美國開(kāi)啟臨床實(shí)驗。

       而9MW2821是一款靶向Nectin-4的ADC藥物，于今年8月獲FDA正式批準針對包括宮頸癌在內的多種實(shí)體瘤患者開(kāi)展臨床試驗，其在國內的Ι期臨床試驗也在開(kāi)展中。

       細胞免疫療法：TIL

       TIL細胞療法是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養和大量擴增后回輸到病人體內的療法。其主要的流程是通過(guò)手術(shù)或穿刺的方法從新鮮腫瘤組織中分離出TIL細胞，在實(shí)驗室里加入一些生長(cháng)因子（白細胞介素-2等等）讓TIL細胞在體外大量增殖，再回輸到病人體內，這樣TIL細胞的數量和攻擊能力都大為增強，從而來(lái)殺傷自身腫瘤。

       這是一種更為安全和更為有效的新型細胞免疫治療。與CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體相比，具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

       2019年6月，FDA授予用于晚期宮頸癌的TIL治療產(chǎn)品LN-145突破性治療指定。一項LN-145用于晚期宮頸癌的II期臨床試驗，數據最亮眼。這項臨床試驗入組的大多為二至三種治療失敗的晚期宮頸癌患者，屬于難治性病例，一共27名患者療效可評價(jià)。

       結果顯示：中位隨訪(fǎng)時(shí)間3.5個(gè)月時(shí)，LN-145治療的客觀(guān)緩解率（ORR）為44%，疾病控制率（DCR）為85%，其中3名患者腫瘤完全消失，9名患者腫瘤明顯縮小。

       隨著(zhù)國內外越來(lái)越多的積極臨床數據的公布，此療法也受到國內越來(lái)越多藥企與資本的追捧，目前國內已有十多家布局TIL療法并獲得融資，包括沙礫生物、原啟生物科技、森朗生物、循生醫學(xué)和藍馬醫療等，目前都處于早期臨床試驗階段。

       去年4月，沙礫生物申報的GT101注射液臨床試驗申請正式獲CDE批準，適應癥為轉移或復發(fā)的實(shí)體瘤。這是國內首 個(gè)獲批臨床的TIL藥物。根據沙礫生物的產(chǎn)品管線(xiàn)顯示，GT101的目標適應癥主要集中在宮頸癌、黑色素瘤和肺癌上。目前，GT101 注射液治療轉移或復發(fā)的實(shí)體瘤的單臂 I 期臨床研究正在招募宮頸癌患者，未來(lái)可期。

       沙礫生物產(chǎn)品管線(xiàn)

       結語(yǔ)

       2030年將是《加速消除宮頸癌全球戰略》和《健康中國2030》綱要的共同關(guān)鍵節點(diǎn)，對于復發(fā)或轉移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。期望更多免疫、ADC、TIL療法能夠早日國內獲批上市，真正惠及臨床患者。

       參考：1.李氏大藥廠(chǎng)官方公眾號；

                 2.譽(yù)衡生物官方公眾號；

                 3.沙礫生物官網(wǎng)；

                 4. BiG生物創(chuàng )新社《全球首 款ADC獲批，雙抗還遠嗎》