近日，上海新石生物醫藥有限公司1類(lèi)新藥「NBL-020注射液」獲得臨床試驗默示許可，單藥或聯(lián)合標準治療用于治療晚期惡性腫瘤。
NBL-020是石藥集團附屬公司NovaRock發(fā)現并開(kāi)發(fā)的一種抗腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）的全人源單克隆抗體。臨床前研究顯示，NBL-020具有良好的安全性、對靶細胞的親和力較高及強效的抗腫瘤活性。在抗PD-1抗體敏感及抗PD-1抗體耐藥的同基因動(dòng)物模型中，NBL-020作為單一藥物或與抗PD-1抗體聯(lián)合使用均能抑制腫瘤生長(cháng)并延長(cháng)生存期。
關(guān)于TNFR2靶點(diǎn)
腫瘤壞死因子受體（TNFR）蛋白是先天/適應性免疫細胞相互協(xié)調的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細胞生命周期中扮演著(zhù)重要的角色，包括啟動(dòng)、抑制和凋亡等。
2型腫瘤壞死因子受體（TNFR2），又稱(chēng)CD120b或p75，屬于TNFR超家族成員，是TNF的受體之一。TNFR2在某些免疫細胞亞群（如CD4+和CD8+ T細胞）、內皮細胞、小膠質(zhì)細胞和特異性神經(jīng)元亞群、少突膠質(zhì)細胞、心肌細胞和人間充質(zhì)干細胞上表達。此外，TNFR2在多種腫瘤細胞中也有高表達，如黑色素瘤、腸癌和卵巢癌等。而且，在腫瘤微環(huán)境中，TNFR2在Treg細胞中高表達，具有很好的特異性，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅動(dòng)力。
大量研究顯示，TNFR2抑制劑一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達的腫瘤細胞，跟PD-1/PD-L1抑制劑在體內都有非常好的協(xié)同效果。而且，對于PD-1耐藥的和PD-1敏感的模型，TNFR2單克隆抗體均有明顯的抑瘤效果。而TNFR2激動(dòng)劑則可以激活Tregs細胞，抑制效應性T細胞，進(jìn)而下調免疫反應，用于治療自身免疫疾病。
TNFR2抑制劑
作為當前腫瘤免疫治療新藥研究的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，目前國內外藥企已開(kāi)發(fā)出多款TNFR2抑制劑，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，TNFR2抑制劑大多處于早期臨床。
BI-1808進(jìn)展較快，已進(jìn)入1/2期臨床。目前，BI-1808已按計劃完成1/2a期試驗的劑量升級部分。正在進(jìn)行的研究數據顯示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在劑量遞增期間未觀(guān)察到嚴重的不良事件或劑量限制性毒 性。
BITR2101是一款TNFR2靶向單抗。2021年2月，百濟神州和Boston Immune達成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，獲得后者BITR2101在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權選擇權。
我國藥企也積極布局TNFR2抑制劑市場(chǎng)，其中阿諾醫藥AN3025的臨床前研究結果發(fā)表在國際免疫學(xué)會(huì )聯(lián)盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。結果顯示：（1）AN3025可降低腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞的比例，增加腫瘤微環(huán)境中效應性CD4+T 細胞和CD8+T細胞的浸潤，上調干擾素-γ(IFN-γ) 和顆粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表達，從而發(fā)揮抗腫瘤效應；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐藥的B16F10動(dòng)物腫瘤模型中，AN3025單藥治療均有明顯的抑瘤效果；（3）AN3025與PD-1抑制劑的聯(lián)合用藥在臨床前研究中顯示出優(yōu)于單藥治療的抗腫瘤效果。
維立志博的LBL-019是國內首 個(gè)申報臨床的抗TNFR2單抗，在體外實(shí)驗中可顯著(zhù)促進(jìn)效應T細胞的活化和增殖。在小鼠腫瘤模型中，LBL-019單藥即顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進(jìn)一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評價(jià)顯示，LBL-019最大劑量200 mg/kg下無(wú)明顯毒副作用。
先聲藥業(yè)的SIM-235是一款人源化TNFR2抗體。2021年AACR上公布的臨床前研究結果顯示：SIM-235可以有效減少Treg的增殖，同時(shí)下調Treg細胞上TNFR2的表達。在體內，SIM-235或與PD-1抑制劑的聯(lián)用方案在不同腫瘤模型中都能觀(guān)察到腫瘤生長(cháng)的顯著(zhù)抑制。
寶船生物的BC011是一款新型TNFR2非阻斷治療抗體。與其他TNFR2拮抗抗體相比，BC011在體外能夠有效促進(jìn)CD8+T細胞增殖。在人源化的TNFR2腫瘤同源小鼠模型中，BC011單一療法在劑量依賴(lài)性方式下可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)。與人源化抗PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用，和單藥相比，BC011顯著(zhù)提高抗腫瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中顯示了良好的耐受性，劑量增加到100 mg/kg仍尚未觀(guān)察到副作用。
TNFR2激動(dòng)劑
相較TNFR2抑制劑，目前全球在研TNFR2激動(dòng)劑相對較少，如BioInvent International的BI-1910、高誠生物的HFB200301。其中高誠生物的HFB200301是一款同類(lèi)首 創(chuàng )TNFR2激動(dòng)劑，可有效且選擇性的與TNFR2結合，并誘導CD4+ T細胞和CD8+ T細胞以及NK細胞的活化。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗研究中，HFB200301單藥以及與抗PD-1抗體聯(lián)用在小鼠腫瘤模型中均表現出顯著(zhù)的體內抗腫瘤活性，所用劑量在小鼠和非人靈長(cháng)動(dòng)物（NHPs）中耐受性良好。
總結
TNFR2是腫瘤和自身免疫病治療的潛力靶點(diǎn)，在研藥物大多處于臨床早期。不過(guò)，近年來(lái)TNFR2靶向藥，尤其是TNFR2抑制劑研發(fā)熱度不斷提升。同時(shí)，越來(lái)越多的藥企開(kāi)始布局TNFR2靶點(diǎn)。值得一提的是，我國多家藥企，如阿諾醫藥、寶船生物等積極布局TNFR2靶點(diǎn)。整體來(lái)看，TNFR2靶向藥研發(fā)賽道剛剛開(kāi)始，未來(lái)研發(fā)機遇和挑戰并存。
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