近日，國內EZH2抑制劑領(lǐng)域佳音頻傳：恒瑞醫藥「SHR2554片」被CDE納入突破性治療品種，針對復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤；輝瑞「PF-06821497片」獲得臨床試驗默示許可，用于治療晚期惡性腫瘤。
關(guān)于EZH2及其抑制劑
EZH2是組蛋白甲基轉移酶和polycomb抑制復合物2（PRC2）的催化亞單位,主要通過(guò)甲基化組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27me3）來(lái)抑制靶基因的轉錄，參與調控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程。
EZH2過(guò)表達或者其功能的過(guò)度增強均會(huì )導致相關(guān)基因表達過(guò)度沉默，最終引起干細胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等多種血液瘤均存在EZH2失調現象，并與臨床的不良預后和療效相關(guān)。此外，EZH2失調還常見(jiàn)于乳腺癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌及胃癌等多種實(shí)體瘤中。
EZH2是抗癌藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。值得一提的是，除了作為單藥療法，EZH2抑制劑還有望與AR抑制劑、PARP抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用。
目前，全球已批準2款EZH2抑制劑，即Epizyme的Tazverik(Tazemetostat)和第一三共的Ezharmia（valemetostat tosilate）。
♦ Tazverik是FDA批準的首 個(gè)EZH2抑制劑，2020年1月被FDA 加速批準用于治療年齡≥16歲、不符合完全切除條件的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤(ES)患者，2020年6月又被FDA批準用于治療經(jīng)FDA批準的檢測方法證實(shí)為EZH2突變陽(yáng)性、先前接受過(guò)至少2種系統療法的復發(fā)或難治性（R/R）FL成人患者，以及沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療選擇的R/R FL成人患者。2021年8月，和黃醫藥與Epizyme開(kāi)展合作，獲得Tazverik在中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣的研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化授權。2022年6月，益普生通過(guò)收購Epizyme，將包括Tazverik在內的多個(gè)藥物納入囊中。
♦ Ezharmia是全球批準的首 個(gè)EZH1/2雙重抑制劑，2022年9月被日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準用于治療復發(fā)/難治性成人T細胞淋巴瘤（ATL）。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑，詳見(jiàn)下表。與已上市EZH2抑制劑獲批的適應癥不同，在研EZH2抑制劑還被開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。
♦ PF-06821497是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款口服選擇性EZH2抑制劑。體內研究顯示，PF-06821497對腫瘤的生長(cháng)具有明顯的抑制作用，且腫瘤消退作用可在施用后持續40天。動(dòng)物模型顯示，在攜帶Karpas-422DLBCL腫瘤異種移植物的小鼠，施用100mg/kg劑量PF-06821497顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，300mg/kg劑量對動(dòng)物體重的影響最小。
♦ SHR2554是恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可以選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性。首次人體安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和臨床活性的1期臨床研究結果顯示：每天2次350mg給藥SHR2554安全性可接受，對復發(fā)難治濾泡性淋巴瘤(FL)、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(HL)均顯示出良好的抗腫瘤活性。有效性方面，64%復發(fā)難治PTCL對SHR2554有反應，預估中位PFS為8.5個(gè)月，且AITL相比PTCL-NOS的客觀(guān)緩解率更高；對EZH2突變FL和未突變FL的客觀(guān)緩解率為63%和55%。
♦ XNW5004是信諾維自主研發(fā)的一種EZH2抑制劑，在多個(gè)實(shí)體瘤適應癥上與多個(gè)藥物聯(lián)合開(kāi)展的臨床前體外、體內有效性模型中均展現較好的抗腫瘤活性，且安全性較好。2022 ASH大會(huì )上公布的1期臨床試驗結果顯示：XNW5004在各個(gè)劑量組、各瘤種中均展現出良好抗腫瘤療效，尤其在濾泡性淋巴瘤人群中的療效已遠優(yōu)于同類(lèi)選擇性EZH2抑制劑Tazemetostat和PF-06821497。同時(shí)XNW5004具有良好的安全性和耐受性，遞增階段各劑量組無(wú)劑量限制性毒 性（DLT）事件發(fā)生，安全性和耐受性結果也優(yōu)于Tazemetostat和PF-06821497。
♦ HH2853是海和藥物與上海藥物所共同研究開(kāi)發(fā)的一種新型、高效、特異性的EZH1/2雙重抑制劑。系統的非臨床研究表明，HH2853具有優(yōu)異的體內外抗腫瘤活性，在所有測試種屬中均有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和優(yōu)異的安全性，顯示出良好的臨床應用開(kāi)發(fā)前景。
♦ Tulmimetostat 是一種口服的、下一代選擇性 EZH1/2雙重抑制劑，旨在通過(guò)提高效力、更長(cháng)的靶標停留時(shí)間和更長(cháng)的半衰期來(lái)改進(jìn)第一代 EZH2 抑制劑。已公布的該藥治療晚期腫瘤的1/2期臨床研究初步結果顯示：在5個(gè)可評估患者隊列中，Tulmimetostat 有反應或疾病穩定。
總結
整體來(lái)看，在研EZH2抑制劑大多處于早期階段。我國藥企也積極布局該領(lǐng)域，如恒瑞醫藥、信諾維、海和藥業(yè)。期待未來(lái)EZH2抑制劑可以在血液腫瘤和實(shí)體瘤中大展身手。
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