隨著(zhù)“新二十條”、“新十條”的出臺以及新冠病毒感染被調整為“乙類(lèi)乙管”，國內疫情迎來(lái)一波高峰，也引發(fā)了對抗新冠治療藥物的需求暴漲。
在這一波感染高峰里，越來(lái)越多的人經(jīng)歷了"感染-陽(yáng)性-發(fā)燒-轉陰"的過(guò)程，之后人們發(fā)現，布洛芬、對乙?；狈拥韧藷幉攀呛诵牡闹委煭h(huán)節，而新冠特 效 藥并未出現在普通百姓的視野中。那么未來(lái)我們還需要新冠特 效 藥嗎？答案是肯定的。
這是因為，雖然普通退燒藥能夠緩解癥狀，但是并不能有效降低病毒載量，縮短患者“轉陰”時(shí)間，降低重癥發(fā)生率。而抗新冠小分子藥物可以作用于病毒進(jìn)入細胞內的各個(gè)環(huán)節，受變異株突變影響較小，能夠有效降低病毒載量，從根本上進(jìn)行“抗病毒”治療。那么國內抗新冠小分子藥物現狀如何呢？
瘋狂的Paxlovid，一藥難求
目前，全球已有5款新冠口服藥獲批上市。這些已經(jīng)通過(guò)臨床試驗驗證的新冠口服藥主要有3CL蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑（RdRp）兩種機制。輝瑞的Paxlovid和默沙東的Molnupiravir分別是兩種技術(shù)流的代表。
其中，3CL蛋白酶是新冠病毒復制的關(guān)鍵酶。當新冠病毒進(jìn)入人體細胞后，需要3CL蛋白酶先進(jìn)行病毒蛋白切割，才能得到病毒復制所必需的功能蛋白。Paxlovid通過(guò)抑制新冠病毒的3CL蛋白酶活性而發(fā)揮作用。去年12月，Paxlovid獲FDA批準上市，并于今年2月獲NMPA應急審批，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新冠患者。高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素患者都歸在此類(lèi)。
作為國際上常用的兩款抗新冠病毒小分子藥物之一，Paxlovid是WHO發(fā)布的《COVID-19 治療指南》中，唯一推薦的輕中度患者一線(xiàn)用藥。早在2022年3月，它就被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。
因此，Paxlovid在國內深受追捧。由于國內市場(chǎng)需求暴漲，Paxlovid一藥難求，其原本不到3000元的價(jià)格已經(jīng)被炒至萬(wàn)元以上。
默沙東Molnupiravir國內剛剛獲批，有效補充市場(chǎng)缺口
12月30日，國家藥監局公布，附條件批準默沙東的抗新冠治療藥物Molnupiravir（商品名稱(chēng)：利卓瑞/LAGEVRIO）進(jìn)口注冊，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者，例如伴有高齡、肥胖或超重、慢性腎 臟疾病、糖尿病、嚴重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活動(dòng)性癌癥等重癥高風(fēng)險因素的患者。
Molnupiravir是一種口服核苷類(lèi)似物，可抑制新冠病毒的復制。2021年11月4日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局批準Molnupiravir用于治療經(jīng)SARS-CoV-2診斷檢測呈陽(yáng)性的輕度至中度新冠肺炎成人患者，且這些患者至少具有一項發(fā)展為重癥的風(fēng)險因素。這是Molnupiravir在全球的首次獲批，也成為全球首 個(gè)獲批的口服抗新冠病毒 藥物。
目前，Molnupiravir已在美國、歐盟、澳大利亞、日本、韓國等超過(guò)40個(gè)國家或地區獲得上市許可或緊急使用授權。截至2022年8月底，默沙東已向全球30多個(gè)市場(chǎng)供應超過(guò)860萬(wàn)個(gè)療程的Molnupiravir藥物，治療了超過(guò)180萬(wàn)名患者。
在國內第一波重癥高峰來(lái)臨之際，Molnupiravir的獲批可謂是及時(shí)雨。
既有遠慮，又有近憂(yōu)的國產(chǎn)新冠口服藥
由于小分子藥物一直被視為終結疫情的最后一塊拼圖，在這種預期下，國內也有不少藥企紛紛加入新冠小分子特 效 藥的研發(fā)行列。然而，目前為止，國產(chǎn)小分子口服藥中，僅有真實(shí)生物的阿茲夫定在國內獲批上市。其他進(jìn)展如何呢？
12月29日，君實(shí)生物VV116對比Paxlovid治療輕至中度新冠患者III期臨床結果公布。結果表明：對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續臨床康復時(shí)間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風(fēng)險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36），且不良事件更少。這是NEJM發(fā)表的第一個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng )新藥臨床試驗。
12月19日，先聲藥業(yè)宣布新冠病毒創(chuàng )新治療藥物先諾欣（SIM0417）完成II/III期臨試患者入組；SIM0417為先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的3CL靶點(diǎn)新冠治療口服藥，于2022年3月28日通過(guò)特別審批程序獲得國家藥監局臨床批件，并被納入國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)重點(diǎn)目錄。其進(jìn)度處于國內3CL靶點(diǎn)藥物第一梯隊，預計最快于2023年2月上市。
12月12日，歌禮制藥新冠口服藥聚合酶抑制劑ASC10獲美國專(zhuān)利授權；12月8日，石藥集團新冠口服藥SYH2055獲批臨床試驗；12月1日，華潤雙鶴口服新冠藥CX2101A國內獲批臨床試驗。
以上可知，國產(chǎn)新冠口服藥大部分尚處于臨床I期，距離上市還有一段距離。而專(zhuān)家預測，在一到兩個(gè)月之間的春節前后，國內將迎來(lái)“感染高峰”。12月前20天，全國估算的累計感染人數已經(jīng)達到了2.48億，人群累計感染率是17.56%?？梢哉f(shuō)，留給國產(chǎn)抗新冠口服藥的窗口期稍縱即逝。經(jīng)過(guò)本輪感染潮，中國的群體免疫屏障將被加固，而高危人群的人群規模和免疫情況也會(huì )發(fā)生改變。
國內目前除了已上市的三款口服藥外，12月23日，上海醫藥宣布成為鹽野義新冠小分子藥Ensitrelvir在中國內地的獨家進(jìn)口商和經(jīng)銷(xiāo)商。Ensitrelvir是一款3CL蛋白酶抑制劑，于今年11月在日本獲批上市。Ensitrelvir一旦加入進(jìn)來(lái)，留給國產(chǎn)新冠口服藥的機會(huì )將會(huì )更小。除了已獲批上市的新冠小分子藥外，國產(chǎn)新冠口服藥還要面對潛在的仿制藥威脅。
不過(guò)這也并不代表國產(chǎn)新冠口服藥就沒(méi)有機會(huì )，畢竟中國一定得有一款自己的、被認可的新冠藥物。未來(lái)的競爭，除了研發(fā)速度外，還要看療效。在療效相當的情況下，還要比拼適應癥覆蓋人群以及藥物本身的性?xún)r(jià)比等。接下來(lái)誰(shuí)能完 美解決以上問(wèn)題，必將占據較多的市場(chǎng)份額。
參考來(lái)源：
1.CDE官網(wǎng)；
2.Nirmatrelvir use and severe Covid-19 outcomes during the Omicron surge,NEJM.
3.醫藥投資部落，《新冠特 效 藥的星辰大海，被三粒布洛芬擊碎》。
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