近日，FDA已經(jīng)批準阿斯利康抗CTLA-4單抗Imjudo（tremelimumab），聯(lián)合抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）用于治療不可切除的肝細胞癌患者。這意味著(zhù)Imjudo成為全球批準的第二個(gè)抗CTLA-4單抗，同時(shí)"Imjudo+Imfinzi"成為全球批準的首 個(gè)一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的創(chuàng )新雙免疫組合療法。
CTLA-4，即細胞毒 性T細胞相關(guān)蛋白-4，又稱(chēng)為CD152，是由CTLA-4基因編碼的T細胞表面跨膜蛋白，主要表達于活化的T淋巴細胞表面。CTLA-4與CD28具有高達70%的同源性，兩者結合相同的配體B7分子（CD80和CD86），不過(guò)CD28屬于共刺激性免疫檢查點(diǎn)，負責向T細胞傳遞激活信號，促進(jìn)T細胞分化、增殖為效應細胞。而CTLA-4屬于共抑制性免疫檢查點(diǎn)，負責向T細胞傳遞抑制信號，抑制T細胞的活性。
由于與B7分子的親和力更高，CTLA-4會(huì )競爭和阻斷CD28對T細胞的激活作用，從而抑制T細胞的增殖和活化。CTLA-4抑制劑正是通過(guò)阻斷CTLA-4，從而重新激活T細胞分化、增殖為效應細胞。
此前，全球僅批準一款抗CTLA-4單抗，即BMS的Yervoy（Ipilimumab，伊匹木單抗)。Yervoy最早于2011年3月在美國被FDA批準單藥治療不能手術(shù)切除或轉移性黑色素瘤，隨后Yervoy又被FDA批準聯(lián)合PD-1單抗Opdivo用于治療黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤和食管鱗狀細胞癌七種癌癥，不過(guò)"Yervoy+Opdivo"組合療法被批準用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。
由于毒副作用及有限的單藥療效，Yervoy上市前幾年并沒(méi)有掀起太大的風(fēng)浪。但自2015年"Yervoy+Opdivo"組合療法獲批以來(lái)，Yervoy銷(xiāo)售額迎來(lái)轉機，并于2021年進(jìn)入20億美元重磅行列。
此外，目前全球還有多款在研抗CTLA-4單抗，詳見(jiàn)下表。而且今年以來(lái)多款抗CTLA-4單抗取得可喜進(jìn)展，如信達生物的抗CTLA-4單抗IBI310今年5月被CDE納入突破性治療藥物品種，與信迪利單抗聯(lián)合治療復發(fā)或轉移性晚期宮頸癌患者的治療。OncoC4公司和昂科免疫開(kāi)發(fā)的新一代抗CTLA-4單抗ONC-392于今年4月被FDA 授予快速通道資格，單藥治療先前接受抗PD-1/L1療法后疾病進(jìn)展的轉移性NSCLC。恒瑞醫藥的SHR-8068、天演藥業(yè)的ADG116和君實(shí)生物的JS007先后在國內獲批臨床。
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