8月1日，CDE發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價(jià)標準的問(wèn)與答》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"問(wèn)答"）?；卮鹆藢τ谳p型/普通型患者研究主要療效終點(diǎn)的考慮：
對于新冠治療藥物用于輕型/普通型受試者的確證性臨床試驗，國內外指南均主要推薦臨床結局作為主要療效終點(diǎn)。但隨著(zhù)奧密克戎變異株的出現，其致病力有所減弱，發(fā)展為重型/危重型或死亡的比例較低，難以觀(guān)察到臨床結局方面的改善，因此，可考慮選擇臨床療效指標（在適當的時(shí)間內評估至持續臨床恢復的時(shí)間）的改善作為主要療效終點(diǎn)，病毒學(xué)指標作為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。
這是自?shī)W密克戎成為主要流行株后，CDE對新冠口服藥臨床試驗主要療效終點(diǎn)的規定做出的重大改變。
新規定將加速?lài)a(chǎn)新冠口服藥的臨床研究節奏
今年2月份，CDE曾發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"《原則》"），率先明確了新冠治療藥物的臨床準則：針對輕癥或普通患者，主要終點(diǎn)是優(yōu)先"降低重癥率、死亡率的指標"。退而求其次的主要終點(diǎn)，是"促進(jìn)臨床恢復的有效性和安全性"，但需要嚴格明確臨床恢復的標準。
其中"降低重癥率、死亡率的指標"，是默沙東、輝瑞新冠口服藥研究的主要終點(diǎn)；而"促進(jìn)臨床恢復的有效性和安全性"是如今《問(wèn)答》中新規定的主要療效終點(diǎn)。
在奧密克戎成為全球主要流行毒株后，雖然感染人數不斷增加，但其導致的疾病嚴重程度卻在降低。由于重癥患者極低，按照之前《原則》規定的"降低重癥率、死亡率的指標"，藥企們做出差異性的難度極大。
為了順利獲批上市，有企業(yè)在策略上開(kāi)展與輝瑞Paxlovid的頭對頭研究。這種策略類(lèi)似于仿制藥領(lǐng)域的生物等效性研究（BE），如果達到非劣性結果，監管機構不應該不批準。
如君實(shí)生物／旺山旺水的VV116對比輝瑞Paxlovid用于輕中度 COVID-19 伴有進(jìn)展為重度，包括死亡的高風(fēng)險患者早期治療的有效性和安全性的臨床試驗。
該臨床試驗主要研究終點(diǎn)為"至持續臨床恢復的時(shí)間"，次要研究終點(diǎn)包括"截至第28 天發(fā)生 COVID-19 進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重 COVID-19 或全因死亡）的受試者百分比"、"至持續臨床癥狀消失的時(shí)間"、"SARS-CoV-2 轉陰的受試者百分比"等。
該臨床研究結果顯示，VV116用于輕中度 COVID-19 伴有進(jìn)展為重度包括死亡的高風(fēng)險患者早期治療達到方案預設的主要終點(diǎn)。VV116組中位至持續臨床恢復時(shí)間更短，達到統計學(xué)優(yōu)效，為該療法可加速 COVID-19 癥狀緩解提供了有力的證據。
在次要有效性終點(diǎn)方面，VV116組和Paxlovid組均未發(fā)生 COVID-19 疾病進(jìn)展及死亡。
顯然，根據《問(wèn)答》對于臨床研究主要療效終點(diǎn)的規定，VV116或很快在國內上市。
除了選擇與Paxlovid頭對頭比較外，還有企業(yè)選擇更難的途徑，如先聲藥業(yè)的SIM0417選擇了用于新冠暴露后預防的適應癥。
根據《原則》，這一適應癥的主要終點(diǎn)相對容易，選擇"暴露后預防感染的發(fā)病率"即可；但研發(fā)難度也更大，如輝瑞在今年4月曾公布Paxlovid用于暴露后預防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結果，未達到降低通過(guò)家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險的主要研究終點(diǎn)，最終以失敗告終。
總之，在奧密克戎重癥率較低的背景下，根據《原則》進(jìn)行新冠口服藥的研發(fā)，挑戰巨大。而如今《問(wèn)答》的出臺，新冠口服藥臨床研究難度已相對降低，隨后，國產(chǎn)口服藥或將密集上市。
留給國產(chǎn)新冠口服藥的機會(huì )還有多少？
新規的調整，對于藥企來(lái)說(shuō)是重大利好消息。但藥物獲批上市只是一個(gè)開(kāi)始，未來(lái)的商業(yè)化之路還有很長(cháng)。
新冠疫情蔓延兩年多來(lái)，外界對新冠病毒的認知也呈現了漸進(jìn)式的變化，隨著(zhù)疫情的發(fā)展而改變，從最初的恐慌到現在回歸理性。在2020年伊始，新冠治療藥物熱火朝天，當時(shí)人們是出于對原始毒株重癥率、致死率極高的恐懼，期待有一款對抗新冠病毒的"神藥"，發(fā)展到現在，新冠毒株毒 性越來(lái)越弱，抗新冠藥物顯得不那么重要了，市場(chǎng)對新冠口服藥的需求也出現了變化。從近期默沙東和輝瑞公布的2022年上半年業(yè)績(jì)可以看出新冠藥物收入開(kāi)始下行也是不爭的事實(shí)。
回到國內來(lái)看，國產(chǎn)新冠口服藥玩家眾多。包括上周剛獲批上市的阿茲夫定、先聲藥業(yè)的SIM0417、君實(shí)生物／旺山旺水的VV116、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺、科興制藥的SHEN26、眾生藥業(yè)的RAY1216等十余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術(shù)路線(xiàn)。其中個(gè)別新冠口服藥距離問(wèn)世僅有一步之遙。
而我國一直堅持動(dòng)態(tài)清零政策，因此新冠口服藥在國內發(fā)揮的空間相對有限，未來(lái)國產(chǎn)新冠口服藥密集上市后，要想更多的享受新冠紅利，必須要走向海外。
總之，對于新冠藥物，市場(chǎng)回報主要取決于動(dòng)態(tài)真實(shí)世界下的臨床價(jià)值和安全性。
參考來(lái)源：《關(guān)于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價(jià)標準的問(wèn)與答》
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