Bcl-2，即B細胞淋巴瘤-2，是調控細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白之一。依據結構、功能的不同，Bcl-2家族蛋白可分為三類(lèi)：（1）抑制細胞凋亡蛋白，如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL；（2）促進(jìn)細胞凋亡蛋白，如Bak、Bax；（3）僅含BH3結構域的促細胞凋亡蛋白，如Bad、Puma。
當細胞受到多種內源性凋亡信號（如細胞因子缺失、藥物誘導等）刺激時(shí)，Bcl-2蛋白家族成員調控線(xiàn)粒體通透性轉變孔（MPTP）不可逆地過(guò)度開(kāi)放，導致膜間隙的細胞色素C進(jìn)入胞漿與凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）結合，募集Caspase-9前體，使其通過(guò)自我剪切活化?；罨腃aspase-9激活下游Caspase-3介導的級聯(lián)反應，引起細胞凋亡。研究發(fā)現，Bcl-2在人類(lèi)的多種腫瘤組織和細胞中過(guò)表達，且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗密切相關(guān)。
目前，Bcl-2已成為腫瘤治療領(lǐng)域新興的藥物靶點(diǎn)。但自該靶點(diǎn)發(fā)現至今三十多年，僅Venetoclax一款Bcl-2抑制劑獲批上市。Venetoclax由艾伯維和基因泰克聯(lián)合開(kāi)發(fā)，通過(guò)引入吲哚基團和氮雜吲哚基團，對Bcl-2具有亞納摩爾的親和力，對Bcl-xL和Bcl-W的親和力較弱，與Mcl-1的親和力很差，目前已先后被FDA批準三個(gè)適應癥：（1）二線(xiàn)用于染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血?。–LL）（2016/04）；（2）聯(lián)合CD20抗體rituximab二線(xiàn)治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）（2016/08）；（3）聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱或低劑量阿糖胞苷一線(xiàn)治療急性粒細胞白血?。ˋML）。
艾伯維和羅氏共同負責Venetoclax在美國市場(chǎng)的商業(yè)化（品牌名：Venclexta），艾伯維負責Venetoclax在美國以外市場(chǎng)的商業(yè)化（品牌名：Venclyxto）。據艾伯維財報，2017年至2021年Venetoclax的銷(xiāo)售額分別為3.4億美元、7.92億美元、13.37億美元和18.2億美元。
此外，目前還有多款在研Bcl-2抑制劑，詳見(jiàn)下表。值得一提的是，我國藥企如亞盛醫藥、百濟神州等積極布局Bcl-2抑制劑市場(chǎng)。其中亞盛醫藥自主研發(fā)的APG-2575是全球第二、國內首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，正在全球范圍內開(kāi)展涉及多個(gè)血液腫瘤和實(shí)體瘤適應癥的臨床試驗。2022年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )年會(huì )（EHA 2022）上公布的該藥治療中國復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)患者的1期臨床試驗數據顯示：APG-2575在劑量爬升至800mg/天時(shí)仍具有良好的耐受性，未觀(guān)察到腫瘤溶解綜合征（TLS），并在多種復發(fā)難治血液腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）以及T細胞NHL中均展現出初步療效。
BGB-11417是一種經(jīng)過(guò)結構改造的、對Bcl-2蛋白有更高活性和選擇性的抑制劑，同時(shí)對Bcl-xL等其他凋亡蛋白同樣具有較高選擇性，使其在血液腫瘤可能具有潛在更好的療效。今年EHA中報道的兩項針對BGB-11417 的早期研究結果表明，BGB-11417在劑量爬坡過(guò)程中B細胞腫瘤及AML患者耐受良好，且在未達到臨床試驗2期推薦劑量階段已經(jīng)顯示出較好的抗腫瘤活性。
BAKX Therapeutics的BKX-001以催化方式與BAX的觸發(fā)位點(diǎn)結合，刺激BAX的構象變化，驅動(dòng)腫瘤細胞凋亡。研究表明，BKX-001在包括白血病和淋巴瘤在內的各種血液惡性腫瘤及實(shí)體瘤中均具有活性，而且BKX-001與Bcl-2抑制劑的組合顯示出極強的協(xié)同作用，有望實(shí)現對耐藥腫瘤的治療。
此外，圍繞上述Bcl-2抑制劑企業(yè)達成數項合作：（1）2020年6月，亞盛醫藥與阿斯利康建立臨床研究合作，評估APG-2575聯(lián)合Acerta Pharma的BTK抑制劑Calquence在復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的臨床效果；（2）2020年10月，復星醫藥控股子公司復創(chuàng )醫藥與禮來(lái)簽訂《許可協(xié)議》，將FCN-338在除中國大陸、中國香港及中國澳門(mén)之外的全球其它區域的權益獨家授權給禮來(lái)，交易金額達4.4億美元；（3）2021年7月，Ipsen和BAKX Therapeutics簽訂獨家全球合作協(xié)議，以研究、開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化BKX-001，據協(xié)議Ipsen需向BAKX Therapeutics支付1450萬(wàn)美元預付款，以及高達8.375億美元的里程碑付款。
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