艱難梭菌(CD)又稱(chēng)難辨棱狀芽孢桿菌,是一種革蘭陽(yáng)性厭氧芽孢桿菌,是引起院內腸道感染的主要致病菌之一。臨床上,約15%-25% 的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(AAD) 、50% ~ 75% 的抗菌藥物相關(guān)性結腸炎和95% ~ 100% 的偽膜性腸炎( PMC) 是由艱難梭菌感染(CDI)引起。
CDI 主要是由產(chǎn)毒素CD 過(guò)度繁殖導致腸道菌群失調并釋放毒素所引起,主要臨床癥狀為發(fā)熱、腹痛、水樣便腹瀉。CDI 通常由長(cháng)期或不規范使用抗菌藥物引起,輕者引起腹瀉,嚴重者引發(fā)偽膜性腸炎,且常伴有中**巨結腸、腸穿孔、感染性休克等并發(fā)癥,甚至最終導致死亡。據疾病預防控制中心(CDC)報告顯示,美國每年約有70萬(wàn)人感染CDI,50萬(wàn)人接受CDI抗生素治療,復發(fā)率約在20%至30%,其中近60%的患者會(huì )存在多次復發(fā)的風(fēng)險。此外,美國每年因CDI死亡的人數高達2.9萬(wàn)人,國家投入的CDI急診設施近48億美元,被DOC列為緊急公共衛生威脅。
目前,CDI治療領(lǐng)域還存在很大需求,已獲批治療藥物有限,其中萬(wàn)古霉素(vancomycin)和非達霉素(fidaxomicin)是CDI的主流治療藥物。此外,默沙東的Zinplava(bezlotoxumab)于2016被FDA批準用于因感染已在接受抗菌藥物治療及處于高風(fēng)險CDI的成年患者,以減少CDI復發(fā)。值得一提的是,Zinplava是一種單克隆抗體,通過(guò)中和CD的毒素B,阻斷毒素與細胞結合的能力發(fā)揮作用。
隨著(zhù)對CDI的關(guān)注,目前全球已出現多款在研CDI新療法,詳見(jiàn)下表。其中SER-109進(jìn)展較快,已開(kāi)始滾動(dòng)遞交BLA。
♦ SER-109是來(lái)自于健康人糞便中約50種細菌孢子的組合物,旨在減少CDI的復發(fā),曾被FDA授予治療CDI的突破性療法認定和孤兒藥資格。2020年8月,該藥在治療復發(fā)性CDI的關(guān)鍵3期臨床試驗ECOSPOR III中獲得積極頂線(xiàn)結果:與安慰劑相比,SER-109導致給藥8周內CDI出現復發(fā)的患者比例顯著(zhù)下降,療效結果超過(guò)之前與美國FDA協(xié)商確定的閾值。近日,Seres Therapeutics宣布該藥在ECOSPOR IV臨床試驗中取得積極結果:以SER-109治療的受試者在第8周時(shí)有8.7%的復發(fā)率。此外,第8周時(shí),CDI首次復發(fā)受試者的復發(fā)率為6.5%,曾發(fā)生2次或以上CDI受試者的復發(fā)率為9.7%?;谶@些研究結果,公司已開(kāi)始滾動(dòng)遞交SER-109的BLA。
♦ RBX2660是首 個(gè)在3期試驗中取得積極初步結果的微生物治療,旨在阻止CDI的復發(fā),已被FDA授予快速通道資格、孤兒藥資格和突破性療法認定。
♦ CP101是一種研究性口服微生物組藥物,以口服腸溶膠囊形式遞送完整的微生物群落,旨在通過(guò)恢復定植抗性,或健康的微生物組,來(lái)防止潛在病原體定植的能力,從而預防復發(fā)性CDI,被FDA授予用于預防復發(fā)性CDI的快速通道資格和突破性療法認定。2期臨床試驗PRISM3結果顯示:接受CP101單次給藥的復發(fā)性CDI患者中74.5%在第8周達到了持續的臨床治愈,與對照組患者的61.5%相比,改善具有統計學(xué)意義,達到主要療效終點(diǎn)。
♦ MGB-BP-3是一種抗菌劑,對多種重要的多重耐藥和敏感的革蘭氏陽(yáng)性病原菌具有抗菌活性,曾被FDA授予合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)資格認定。據悉,MGB-BP-3有非??斓臍⒕Ч?,能在艱難梭菌形成孢子之前殺死其營(yíng)養體,從而通過(guò)減少艱難梭菌的總負荷達到初步治愈和防止疾病復發(fā)的目的,對目前抗藥性最強的的BI/NAP1/027菌株具有很強的殺菌活性。2020年5月,該藥一線(xiàn)治療CDI的2期研究達到安全性、療效、劑量選擇終點(diǎn),具體數據為:每天2次、連續10天服用250mg劑量MGB-BP-3,可獲得100%的初步治愈、100%的持續治愈。
♦ Ibezapolstat是一款DNA聚合酶IIIC抑制劑,曾被FDA授予治療CDI的合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)資格和快速通道資格。2020年11月,該藥在一項治療輕中度CDI的開(kāi)放標簽2a期臨床試驗中達到研究的主要和次要療效終點(diǎn):入組試驗的所有10名患者治療結束時(shí)均獲得臨床治愈,而且獲得28天隨訪(fǎng)時(shí)CDI無(wú)復發(fā)的持續性臨床治愈。
♦ SYN-004(ribaxamase)是公司開(kāi)發(fā)的同類(lèi)首 個(gè)旨在保護腸道微生物群體免受某些由靜脈注射的β-內酰胺抗生素破壞的口服型酶劑,曾被FDA授予治療CDI的突破性療法認定。評估該藥預防原發(fā)性CDI、抗生素相關(guān)性腹瀉和抗生素耐藥性出現的有效性的2b期驗證性臨床試驗結果顯示:與接受安慰劑的患者相比,接受 SYN-004的患者的CDI發(fā)生率相對降低了71.4%(p=0.045)。
♦ DNV3837 是一種水溶性前藥,在人體靜脈內給藥后會(huì )迅速去磷酸化,從而產(chǎn)生藥物的活性形式 DNV3681。其結構由兩個(gè)活性部分組合而成,即抑制細菌 DNA 促旋酶以干擾細菌基因組復制的氟喹諾酮和抑制細菌蛋白質(zhì)合成起始的惡唑烷酮。
♦ Ridinilazole是一種雙苯并咪唑類(lèi)化合物,X衍射結果顯示,Ridinilazole以特定序列的方式與 DNA 的小溝直接結合。2021年12月,Summit Therapeutics宣布該藥治療CDI的3期臨床研究失?。号c萬(wàn)古霉素相比,ridinilazole的SCR率(SCR定義為治療CDI的臨床反應,并且治療結束后30天內無(wú)感染復發(fā))更高,但未達到該研究的主要優(yōu)勢終點(diǎn)。
♦ PF-06425090是一款CD候選**,旨在通過(guò)觸發(fā)來(lái)自這種細菌的兩種主要致病毒素的抗體反應,以預防經(jīng)常發(fā)生在醫院或長(cháng)期護理設施中的艱難梭菌感染。今年3月,輝瑞宣布PF-06425090在一項關(guān)鍵性3期試驗中未能達到預防感染的主要終點(diǎn),但在次要終點(diǎn)方面,PF-06425090已被證明具有減少疾病持續時(shí)間和改善疾病嚴重程度的潛力。
整體來(lái)看,CDI在研藥物種類(lèi)還是比較多樣的,而且部分產(chǎn)品已進(jìn)入臨床后期。期待隨著(zhù)新產(chǎn)品的獲批上市,CDI治療可以迎來(lái)新局面。
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