抗菌藥是指能抑制或殺滅細菌，用于預防和治療細菌性感染的藥物。自1928年青霉素被發(fā)現利用以來(lái)，以青霉素為代表的抗菌藥挽救了無(wú)數患者的生命。目前臨床常用抗菌藥包括從微生物中提取的抗生素和人工合成抗菌藥，用于預防和治療細菌性感染。細菌耐藥性的出現使得抗菌藥的療效下降，因此研發(fā)新型抗菌藥是應對日益嚴重的耐藥性的有效手段。細菌耐藥已經(jīng)成為全球急需應對的公共衛生危機，為此，世界衛生組織在2015年制定了“耐藥控制全球行動(dòng)計劃”。新抗菌藥物近年來(lái)不斷有新產(chǎn)品上市供臨床應用，包括新型糖肽類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、唑烷酮類(lèi)、新型β-內酰胺酶抑制劑復方、頭孢菌素等。

       1.新型糖肽類(lèi)抗菌藥物

       新型糖肽類(lèi)抗菌藥物主要是萬(wàn)古霉素和替考拉寧的衍生物，在全球各地上市的藥物包括特拉萬(wàn)星（商品名：Vibativ）、達巴萬(wàn)星（商品名：Dalvance）、奧利萬(wàn)星（商品名：Orbactiv/Kimyrsa）3個(gè)藥物

       1.1 Vibativ

       2009年Vibativ（特拉萬(wàn)星）被批準治療復雜性皮膚和皮膚結構感染。2013年6月21日FDA擴展Vibativ的批準使用治療有醫院獲得金黃色葡萄球菌和所致呼吸機相關(guān)細菌性肺炎(HABP/VABP)患者。Vibativ是一種新型脂糖肽類(lèi)抗菌藥，是萬(wàn)古霉素的半合成衍生物，含有一個(gè)額外的親脂性側鏈和一個(gè)帶負電荷的親水基團，能夠對革蘭陽(yáng)性菌產(chǎn)生殺菌作用。特拉萬(wàn)星除通過(guò)與五肽肽聚糖前體的D-Ala-D-Ala末端結合而抑制細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而達到抑制細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用外，還會(huì )引起革蘭陽(yáng)性細菌的細胞膜去極化，破壞膜電位并改變細胞通透性，從而達到快速殺菌效果。特拉萬(wàn)星對各種陽(yáng)性球菌和艱難梭菌具有抗菌活性，且抗菌作用較萬(wàn)古霉素強，對VanB、VanC型耐藥腸球菌也具有抗菌作用，

       特拉萬(wàn)星需要緩慢靜脈輸注給藥，平均消除半衰期為7.5h。復雜性皮膚及軟組織感染臨床試驗中特拉萬(wàn)星臨床治愈率與萬(wàn)古霉素相當；特拉萬(wàn)星對HAP的臨床治愈率為82.7%，且不低于萬(wàn)古霉素組（80.9%），其中對于由金黃色葡萄球菌引起的HAP，特拉萬(wàn)星的治愈率（84%）高于萬(wàn)古霉素（74%）。特拉萬(wàn)星和萬(wàn)古霉素的不良反應類(lèi)似，但特拉萬(wàn)星腎損害發(fā)生率較萬(wàn)古霉素高。

       1.2 Dalvance

       2014年05月23日FDA批準Allergan公司的Dalvance（達巴萬(wàn)星）用于治療成人皮膚感染。達巴萬(wàn)星旨在治療某些敏感細菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （包括甲氧西林敏感及甲氧西林耐藥菌株）和釀膿鏈球菌引起的急性細菌性皮膚及皮膚組織感染（ABSSSI）。這款藥物通過(guò)靜脈注射給藥。達巴萬(wàn)星的血漿蛋白結合率約為93%，約有42%的藥物以原形從尿液中排泄。單次給藥后的終末消除半衰期為149~257h。

       在社區獲得性MRSA感染的患者中，達巴萬(wàn)星和利奈唑胺在臨床和微生物學(xué)有效率上無(wú)明顯差異。對于導管相關(guān)血流感染患者的治療，達巴萬(wàn)星的治愈率為87%，萬(wàn)古霉素的治愈率為50%，經(jīng)統計學(xué)分析，達巴萬(wàn)星的治療效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素。達巴萬(wàn)星的安全性良好，與利奈唑胺類(lèi)似，主要的不良反應是口腔念珠菌病、腹瀉、便秘、發(fā)熱。

       1.3 Orbactiv/Kimyrsa

       2014年08月06日FDA批準Melinta Therap公司的抗生素Orbactiv（奧利萬(wàn)星）用于由敏感革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）導致的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSIs）成人患者的治療。Orbactiv是FDA批準用于A(yíng)BSSSIs治療的首 個(gè)單劑量治療方案的抗生素。

       2021年03月12日Melinta Therap公司又在美國市場(chǎng)推出Kimyrsa（奧利萬(wàn)星），Kimyrsa是一種單劑量長(cháng)效脂糖肽類(lèi)抗生素，具有快速殺菌活性，用于治療由指定革蘭氏陽(yáng)性微生物（包括MRSA）引起的成人ABSSSI。

       奧利萬(wàn)星由于獨特的抗菌機制，不僅對萬(wàn)古霉素敏感菌株有抗菌活性，對萬(wàn)古霉素耐藥菌也有抗菌活性，包括萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌和糖肽類(lèi)耐藥的金黃色葡萄球菌。一項隨機雙盲研究中共有968例皮膚軟組織感染患者，475例接受了奧利萬(wàn)星單劑量1200mg靜脈滴注的治療，479例接受萬(wàn)古霉素治療，共10~14d，結果顯示2組有效性無(wú)顯著(zhù)差異；奧利萬(wàn)星耐受性良好，其不良反應發(fā)生率與萬(wàn)古霉素相當，大多輕微且停藥后短期內可恢復正常，常見(jiàn)不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肢體和皮下膿腫。

       2. 四環(huán)素類(lèi)

       繼替加環(huán)素后，近年來(lái)又有依拉環(huán)素（商品名：Xerava）和奧馬環(huán)素（商品名：Nuzyra）2個(gè)四環(huán)素類(lèi)衍生物上市。

       2.1 Xerava

       Xerava（依拉環(huán)素）是Tetraphase Pharms開(kāi)發(fā)的一種新型完全合成的含氟四環(huán)素衍生物，2018年8月27日FDA批準其上市，用于成人復雜性腹腔感染治療。依拉環(huán)素對臨床常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性、陰性需氧及兼性厭氧菌，大多數厭氧菌以及頭孢菌素、大環(huán)內酯類(lèi)、β-內酰胺類(lèi)/β-內酰胺酶抑制劑多重耐藥菌均具有廣泛的抗菌活性。

       多項腹腔感染治療研究發(fā)現，依拉環(huán)素與碳青霉烯和左氧氟沙星療效相當。依拉環(huán)素耐受性良好，輕度的劑量相關(guān)的惡心和中度靜脈炎較常見(jiàn)。腹腔感染依拉環(huán)素治療組患者總不良事件發(fā)生率較碳青霉烯治療組患者更高，特別是惡心的發(fā)生率更高，但嚴重不良事件停藥的患者無(wú)顯著(zhù)差異。

       2.2 Nuzyra

       Nuzyra（奧馬環(huán)素）是米諾環(huán)素衍生物，由Paratek Pharms Inc開(kāi)發(fā)，2018年10月2日美國FDA批準其用于治療成人急性皮膚和皮膚軟組織細菌性感染及社區獲得性細菌性肺炎（CABP）。奧馬環(huán)素對多種需氧革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性細菌和厭氧菌及一些非典型病原體具有較強的體外活性，對革蘭陽(yáng)性菌活性與伊拉環(huán)素相似。奧馬環(huán)素口服生物利用度為34.5%，在人體內基本不被代謝，奧馬環(huán)素的消除半衰期為13.5~17.1h。

       奧馬環(huán)素在治療急性社區獲得性肺炎（CAP）及細菌性皮膚和皮膚軟組織感染方面療效不遜于利奈唑胺或莫西沙星。奧馬環(huán)素耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應為胃腸道反應（惡心、嘔吐）和注射部位局部不適。

       3. 唑烷酮類(lèi)

       唑烷酮類(lèi)是研發(fā)比較活躍的抗菌藥物，除利奈唑胺外，特地唑胺（商品名：Sivextro）和康泰唑胺（商品名：優(yōu)喜泰）是近期上市的藥物。

       3.1 Sivextro特地唑胺

       2014年06月20日Cubist Pharms Llc的Sivextro（特地唑胺）獲FDA批準上市，這是繼利奈唑胺之后FDA批準上市的第2個(gè)唑烷酮類(lèi)藥物，該藥主要用于多種革蘭陽(yáng)性菌引起的急性細菌性皮膚及皮膚軟組織感染。特地唑胺既可口服也可靜脈注射給藥。半衰期約為12h；口服生物利用度達90%以上，靜脈用藥轉為口服時(shí)無(wú)需劑量調節。一項全球多中心、隨機、對照皮膚軟組織感染研究顯示，靜脈或口服常規劑量特地唑胺治療的臨床治愈率為79.7%，微生物清除率為75.9%，與對照藥物利奈唑胺相似；特地唑胺治療VAP的臨床治愈率為56.3%，利奈唑胺為63.9%；特地唑胺安全性良好，最常見(jiàn)不良反應為惡心、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道癥狀。

       3.2 康泰唑胺

       2021年6月2日，NMPA宣布通過(guò)優(yōu)先審評審批程序批準上海盟科藥業(yè)股份有限公司申報的1類(lèi)創(chuàng )新藥康替唑胺片（商品名：優(yōu)喜泰）上市。該藥品是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng )新藥，用于治療對康替唑胺敏感的金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無(wú)乳鏈球菌引起的復雜性皮膚和軟組織感染。

       參考文獻：

       [1]葉靜,肖婷婷,王雪婷,朱云穎,楊凱,肖永紅. 新型抗菌藥物研究進(jìn)展與臨床應用[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2021,45(06):403-412.

       [2]張葉. 抗菌藥物的研究進(jìn)展[J]. 黑龍江科學(xué),2020,11(08):24-25.

       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。

       相關(guān)閱讀：《新型抗菌藥物的研究進(jìn)展（下篇）》