吸入制劑是指利用吸入裝置將藥物遞送進(jìn)入呼吸道發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。吸入裝置是吸入制劑中的藥物遞送工具，對藥物在肺部遞送效率和治療效果具有重要的影響。有效的藥物遞送裝置能在期望的治療靶點(diǎn)遞送最 佳劑量的藥物。要獲得最 佳的肺部沉積，需要先進(jìn)的裝置和最 佳的配方。藥物制劑和給藥裝置還需要優(yōu)化協(xié)調，以獲得能實(shí)現特定靶向沉積的效果。目前，新型藥物遞送裝置的開(kāi)發(fā)正在引起潛在研究者和生產(chǎn)企業(yè)的重視。

       1.吸入裝置的起源

       吸入療法最早可以追溯到4000多年前，人們使用罐子或者煙管等加熱藥物產(chǎn)生煙霧或蒸汽以供吸入，用以治療哮喘等疾病。而到1956年3月，Riker Laboratories（現3M制藥公司）將氟利昂（CFC）12和CFC14的混合物作為拋射劑，與異丙腎上腺素或腎上腺素填充于耐壓噴霧裝置Medihaler中，利用拋射劑氣化將藥物分散為氣溶膠以供吸入，開(kāi)創(chuàng )了藥物配方聯(lián)合吸入裝置的藥械組合式pMDI吸入制劑，該裝置的誕生也成為了吸入藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)里程碑事件。

       2.吸入裝置的創(chuàng )新

       2.1壓力定量吸入氣霧劑（pMDI）

       pMDI是一種主動(dòng)吸入給藥裝置，其拋射劑為氣霧產(chǎn)生的能量來(lái)源，藥物輸出受吸氣流速的影響較小，目前是全球吸入給藥中使用最廣泛的劑型。針對使用過(guò)程存在需要患者手口協(xié)調性好和遞送劑量不準確等問(wèn)題，制藥企業(yè)在新產(chǎn)品中推出改良的pMDI和呼吸驅動(dòng)的pMDI作為解決方案。

       吸入裝置的改良主要包括：研發(fā)非預裝閥門(mén)以解決傳統預裝閥門(mén)的裝量損失和劑量波動(dòng)問(wèn)題，改進(jìn)墊圈材料降低對配方成分的吸附，應用罐體氟碳涂層材料和氣體等離子涂層技術(shù)降低罐體和配方之間的相互作用，優(yōu)化激發(fā)器噴嘴直徑和形狀、吸嘴外形以減少氣溶膠在咽喉的沉積等。

       呼吸驅動(dòng)型pMDI能通過(guò)呼吸觸發(fā)罐體的響應機制噴出氣溶膠。3M制藥公司推出了呼吸驅動(dòng)pMDI-Maxair Autohaler，患者僅需達到30L/min的吸氣流速，即可觸發(fā)罐體的響應機制而噴出氣溶膠。TAVA制藥公司生產(chǎn)的Easi-Breathe inhaler為無(wú)CFC的呼吸驅動(dòng)pMDI，適用于成人、青少年和4歲以下嬰幼兒。相較于傳統pMDI和DPI吸入裝置，呼吸驅動(dòng)型pMDI能緩解手口協(xié)調問(wèn)題，更受患者歡迎。

       2.2干粉吸入裝置（DPI）

       DPI作為一種被動(dòng)吸入裝置，不含拋射劑，它由藥物顆粒和/或與載體混合組成，貯存于膠囊、泡囊或多劑量?jì)熘?，通過(guò)患者主動(dòng)吸氣與裝置內部阻力產(chǎn)生的湍流將藥物轉化為氣溶膠，吸入肺部達到治療作用。DPI的改進(jìn)主要體現在進(jìn)一步簡(jiǎn)化操作步驟，改善裝置的易操作性，降低吸氣峰流速要求，提高劑量均一性，增加吸入反饋功能等。

       葛蘭素史克研發(fā)的Ellipta僅有開(kāi)-吸-關(guān)3個(gè)步驟，吸入裝置操作簡(jiǎn)單，患者接受度更高，并且患者的吸氣流速在30~90L/min范圍內，激發(fā)藥量可控制在87.6%~96.9%，細顆粒占比控制在20.7%~25.4%，劑量均一性較好，目前使用Ellipta的雙支擴吸入劑已經(jīng)在國內上市。意大利凱西公司研發(fā)的NEX Thaler，除吸氣峰流速要求低、劑量均一性高外，還具有一個(gè)新穎的全劑量反饋系統，在全劑量被吸出后，裝置會(huì )發(fā)出提示聲音，同時(shí)劑量計數器減少一個(gè)計數。MEDA制藥公司研發(fā)的Novolizer有一個(gè)可視化、聲音和味覺(jué)提示的吸入反饋系統，當吸氣流速達到35L/min的閾值后，藥物即可從裝置中釋放，形成氣溶膠，此時(shí)指示窗顏色變化，發(fā)出提示音，患者嘗到乳糖的甜味，這些都可以提醒患者正確地完成了一次藥物吸入。

       2.3軟霧吸入裝置（SMI）

       軟霧吸入裝置是一種的新型吸入制劑，一方面通過(guò)旋轉底座的壓縮彈簧所產(chǎn)生的機械能為動(dòng)力，為藥物釋放氣溶膠提供能量，另一方面通過(guò)毛細管精準定量和獨特的兩束藥液射流對撞原理，以特定角度撞擊形成獨特“軟霧”。

       德國勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的軟霧裝置Respimat于2004年在德國批準上市，它綜合了pMDI和霧化器的優(yōu)點(diǎn)。Respimat采用一種小型、便攜式手持裝置，無(wú)需電源就可使無(wú)拋射劑的藥物溶液通過(guò)霧化器緩慢霧化成軟霧，減少患者吸入時(shí)藥物在口咽部的沉積。相對于傳統的pMDI和DPI，Respimat可顯著(zhù)提高藥物的肺部沉積率，從而減少藥物的治療劑量。然而，由于SMI在首次使用前需進(jìn)行一些基本的組裝和啟動(dòng)，而且價(jià)格較其他的吸入裝置更高，此外，目前SMI尚無(wú)含吸入性糖皮質(zhì)激素的藥物，以上的諸多因素也限制了SMI在臨床上廣泛應用，但不阻礙其成為今后吸入裝置研制與發(fā)展的熱點(diǎn)。

       2.4新型高效遞送裝置

       Aeroneb是愛(ài)爾蘭Aerogen公司研發(fā)的一系列新型高效便攜的霧化吸入給藥裝置，可用于自主呼吸和呼吸機依賴(lài)者。Aeroneb^®Go是小型便攜手持式霧化器，Aeroneb^®Solo通過(guò)有創(chuàng )或非侵入式進(jìn)行氣溶膠輸送，Aeroneb^®NIVO是與荷蘭Philips Healthcare公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的專(zhuān)用無(wú)創(chuàng )機械通氣氣溶膠輸送裝置。這些裝置均具有組裝方便、操作靜音、霧化治療時(shí)間短、容易清潔等特點(diǎn)。eFlow裝置采用英國ODEM公司的TouchSpray霧化頭，包含帶有4000個(gè)激光鉆孔的薄膜，周?chē)且粋€(gè)壓電驅動(dòng)器，可產(chǎn)生氣溶膠，是一種電池驅動(dòng)、緊湊、便攜式霧化器，霧化效率高、霧化時(shí)間短，能提高患者的依從性。

       2.5智能吸入裝置

       智能吸入裝置利用電子監控系統與互聯(lián)網(wǎng)或其他設備相連接，通過(guò)外接或自身整合方式，提高患者的用藥依從性，減少因設備或患者操作造成的服藥錯誤。

       美國Propeller Health公司開(kāi)發(fā)了一套具有綜合監控和反饋功能的外接智能系統，能記錄患者的用藥信息，實(shí)現醫患間數據共享，以便于醫生及時(shí)調整治療方案。該系統于2012年經(jīng)FDA批準上市，適用于諾華公司生產(chǎn)的Breezhaler，勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的Respimat，葛蘭素史克公司生產(chǎn)的Diskus和Ellipta等DPI裝置。

       新西蘭Adherium公司研發(fā)的外接式Hailie吸入藥物智能管理器也于2014年經(jīng)FDA批準上市，除具有提醒、記錄、管理等功能外，還可將信息上傳到手機,適用于葛蘭素史克公司生產(chǎn)的Ventolin、阿斯利康公司生產(chǎn)的Turbuhaler等裝置，并可通過(guò)藍牙將信息傳送至手機。

       荷蘭Philips Respironics公司研發(fā)的自身集成式智能霧化器采用自適應霧化輸送（AAD）技術(shù)，通過(guò)分析患者的呼吸模式，確定霧化藥物在吸入過(guò)程中的霧化傳輸時(shí)間。

       3M公司于2016年推出的Intelligent Control Inhaler吸入裝置，操作簡(jiǎn)便（打開(kāi)-吸入-關(guān)閉三步），并具有呼吸驅動(dòng)功能，患者不需要接受技術(shù)培訓，通過(guò)屏幕提示和吸氣流速控制即可完成吸入過(guò)程，降低了患者吸入操作和吸氣曲線(xiàn)的變異度。同時(shí)，該設備還具有記錄和管理功能，可將患者使用吸入藥物的信息遠程傳遞給醫務(wù)人員。

       結語(yǔ)

       吸入裝置通過(guò)不同的氣溶膠發(fā)生原理，結合相應的藥物形態(tài)形成了現有的藥械組合式吸入制劑，是目前防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的首選。但在臨床使用過(guò)程中傳統吸入裝置也逐漸暴露出一些問(wèn)題，新型吸入裝置致力于通過(guò)裝置性能的創(chuàng )新彌補吸入裝置目前存在的缺點(diǎn)，并結合智能化和云端管理擴展功能等，提高患者的使用依從性，從而進(jìn)一步提高臨床治療效果。

       參考文獻：

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。