口服給藥是最常用、最方便的給藥途徑。但是，受限于藥物分子本身的理化性質(zhì)（如溶解度、穩定性等）、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及人體胃腸道復雜的生理屏障（如消化液pH值、酶屏障、黏膜屏障和上皮細胞屏障等）的制約，許多藥物分子難以充分發(fā)揮臨床治療效果。因此，口服制劑的開(kāi)發(fā)需關(guān)注藥物生物利用度。提高消化道通透性被認為是提高口服藥物生物利用度的最有效策略。為提高消化道通透性，常在制劑處方中添加吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑是一類(lèi)制劑功能性輔料，可通過(guò)改變細胞膜的結構或打開(kāi)細胞間的緊密連接來(lái)改善藥物在胃腸道中的透過(guò)性，提高制劑的口服生物利用度，在中藥及生物大分子藥物的口服遞送系統中有著(zhù)廣泛的應用。

       吸收促進(jìn)劑的種類(lèi)

       1. 表面活性劑

       表面活性劑常用作吸收促進(jìn)劑，一方面可提高藥物的表觀(guān)溶解度，進(jìn)而提高親脂性藥物口服遞送效率，另一方面可減少Ⅱ相代謝酶尿苷磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶、硫酸轉移酶和Ⅰ相代謝酶細胞色素P450酶對藥物的代謝作用，還可破壞消化道緊密連接、改善細胞膜流動(dòng)性、促進(jìn)腸淋巴轉運吸收、增強藥物與上皮細胞的親和性，進(jìn)而增加藥物在消化道的滲透效率。

       1.1 辛酸鈉及其衍生物

       8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉（SNAC）為辛酸鈉衍生物，可與藥物分子以非共價(jià)鍵形式結合形成復合物，增加藥物的親脂性，利于吸收，SNAC提高胃腸道上皮細胞膜通透性可能還與細胞膜微擾、流化及藥物活性成分的溶解度變化有關(guān)。有研究表明，SNAC可促進(jìn)奧曲肽在人結腸黏膜中滲透，而對人黏膜無(wú)明顯損傷，也未觀(guān)察到與SNAC相關(guān)不良反應的增加。Emisphere Technologies，Inc.開(kāi)發(fā)了一種用于維生素B12缺乏癥的口服劑型Eligen B12，就是在處方中加入SNAC作為吸收促進(jìn)劑。索馬魯肽是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)藥，用于治療糖尿病。2019年9月，美國FDA批準諾和諾德公司索馬魯肽片（Rybelsus）上市，為2型糖尿病的治療開(kāi)啟了新篇章。Rybelsus通過(guò)添加小分子吸收促進(jìn)劑SNAC，提高了索馬魯肽的胃腸道滲透率、增加了其血漿暴露量，明顯提高了索馬魯肽的口服生物利用度，使多肽口服從不可能變?yōu)榭赡堋?/p>

       辛酸鈉可改變胃腸道膜流動(dòng)性及增加細胞中蛋白質(zhì)的釋放，進(jìn)而增強細胞通透性。以色列Chiasma公司基于辛酸鈉的特性創(chuàng )建了TPE技術(shù)吸收促進(jìn)平臺，利用該技術(shù)成功制備了口服奧曲肽，其制劑處方由中鏈脂肪酸、辛酸鈉和其他輔料組成，與奧曲肽在油質(zhì)懸浮液中結合，然后將其封裝在pH依賴(lài)的聚合物腸溶涂層中。2020年6月，美國FDA批準生長(cháng)抑素類(lèi)似物奧曲肽腸溶膠囊（Mycapssa）上市，用于肢端肥大癥患者的長(cháng)期維持治療。Mycapssa使用TPE技術(shù)，利用腸溶膠囊保護奧曲肽在胃中免于降解，再利用吸收促進(jìn)劑辛酸鈉瞬時(shí)、可逆地打開(kāi)腸道細胞間的緊密連接，增加藥物的旁路轉運，提高口服生物利用度。Mycapssa（規格20mg）口服1粒與皮下注射奧曲肽（0.1mg）的生物利用度相當。

       1.2 癸酸鈉及其衍生物

       癸酸鈉主要通過(guò)活化磷脂酶，引發(fā)細胞中Ca2+的釋放，進(jìn)而提高細胞內Ca2+濃度，引發(fā)肌動(dòng)蛋白收縮，從而增加藥物經(jīng)細胞旁路的轉運。此外癸酸鈉可改變腸上皮細胞緊密連接，打開(kāi)細胞旁通道，這種效應很可能會(huì )導致細胞旁電阻的降低，進(jìn)而增加小分子藥物的通透性。

       愛(ài)爾蘭Merion Pharmaceuticals公司基于癸酸鈉創(chuàng )建了GIPETTM胃腸滲透增強技術(shù)平臺，主要用于促進(jìn)低分子肝素、培美曲塞、雙膦酸鹽和?；哪ね高^(guò)性。有研究顯示，癸酸鈉可增加離體大鼠結腸和空腸黏膜中胞外標記物的通量，在較高濃度下，消化道膜僅出現輕度擾動(dòng)，安全性良好；癸酸鈉還可調節豬空腸黏液的黏彈性，保留黏液的凝膠狀結構，而不改變流變性。

       1.3 烷基糖苷類(lèi)

       烷基糖苷為非離子表面活性劑，具有高效低毒、可生物降解的特點(diǎn)。烷基糖苷類(lèi)吸收促進(jìn)劑可通過(guò)加速生物膜流動(dòng)和加強細胞膜內吞作用，加快對藥物的攝取，也可短暫打開(kāi)細胞之間的緊密連接，促使藥物通過(guò)消化道膜。研究發(fā)現，烷基糖苷類(lèi)吸收促進(jìn)劑可促進(jìn)普萘洛爾、甘露醇、替盧多諾酯等小分子化合物和胰島素等大分子藥物的吸收，且發(fā)現吸收能力與烷基糖苷類(lèi)吸收促進(jìn)劑濃度呈正相關(guān)。2020年1月，FDA批準Neurelis公司研發(fā)的地 西 泮鼻腔噴霧劑（商品名：VALTOCO）上市，該制劑處方中使用烷基糖苷作為吸收促進(jìn)劑，證明烷基糖苷類(lèi)吸收促進(jìn)劑安全性良好，臨床試驗表明，烷基糖苷類(lèi)吸收促進(jìn)劑促透效果較好，VALTOCO中地 西 泮可有效透膜吸收。

       1.4 其他

       常用的表面活性劑類(lèi)吸收促進(jìn)劑還包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、月桂酸酯、?；鈮A和膽鹽等，它們可通過(guò)瞬時(shí)開(kāi)啟細胞緊密連接或增加藥物親脂性來(lái)提高口服制劑的生物利用度。肉堿中長(cháng)鏈脂肪酸酯具有理想的增強口服藥物透過(guò)胃腸道上皮細胞性能，且起效快。美國Unigene公司開(kāi)發(fā)的口服甲狀旁腺激素，處方中加入了月桂肉堿作為吸收促進(jìn)劑，該制劑在增加骨量生長(cháng)方面效果良好，在Ⅱ期臨床試驗中比注射甲狀旁腺激素更有效。Unigene開(kāi)發(fā)的口服制劑中另一種常用吸收促進(jìn)劑膽鹽，如?；悄懰徕c，其不僅可改善藥物溶解性，還可增加腸道通透性。

       2. 螯合劑

       螯合劑可直接通過(guò)降低膜完整性，增加膜流動(dòng)性，或通過(guò)改變腸道pH，抑制上皮轉運蛋白，干擾腸上皮細胞之間存在的Ca2+及其維持細胞間隙結構特征的能力，隨后打開(kāi)緊密連接，來(lái)增加藥物的滲透性。如依地酸二鈉（EDTA）通過(guò)調節腸道內Ca2+含量，進(jìn)一步影響細胞間緊密連接，并降低上皮細胞電阻，從而促進(jìn)藥物穿過(guò)消化道細胞膜進(jìn)入血液循環(huán)，因此，EDTA也常作為BCS Ⅲ類(lèi)口服藥物的吸收增強劑，其促進(jìn)吸收作用較明顯，但屏障恢復相對緩慢。

       Oramed公司的POD技術(shù)中將EDTA作為吸收促進(jìn)劑使用，該公司應用POD技術(shù)開(kāi)發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物ORMD-0901在模型豬及模型犬中均表現出良好的耐受性且降血糖作用顯著(zhù)。

       3. 多肽類(lèi)

       多肽類(lèi)吸收促進(jìn)劑生物相容性較好，其中應用較多的是穿膜肽，包括天然多肽、兩親性多肽及陽(yáng)離子多肽。細胞穿透肽屬短肽，能穿過(guò)生物膜進(jìn)入細胞，也可以共價(jià)或非共價(jià)的方式攜帶不同類(lèi)型的活性物質(zhì)進(jìn)入細胞，如小分子藥物、多肽等。由于穿膜肽還富含堿性氨基酸殘基，這使它能與帶負電荷的細胞表面分子發(fā)生靜電作用，因此可增加藥物局部濃度，促進(jìn)藥物吸收。

       4. 殼聚糖及其衍生物

       殼聚糖是目前使用較普遍的一種無(wú)毒、生物相容性良好的吸收促進(jìn)劑，其可通過(guò)打開(kāi)上皮細胞間緊密連接，并通過(guò)促進(jìn)藥物與細胞膜負電荷相互作用，或通過(guò)細胞旁路徑改善親水性藥物的吸收。

       5. 聚酰胺-胺型樹(shù)枝狀大分子（PAMAM）

       PAMAM是一類(lèi)對口服藥物有顯著(zhù)促進(jìn)吸收作用的大分子聚合物。第四代PAMAM（G4.0-PAMAM）被不同分子量的聚乙二醇（PEG1000，2000，5000）修飾，可形成一系列PAMAM-PEG聚合物，胺基的減少及外層PEG作為保護層進(jìn)一步降低了細胞膜毒 性，提升了生物安全性。PAMAM-PEG2000作為一種潛在安全無(wú)毒的腸道吸收促進(jìn)劑，可改善低滲透性、低溶解性化合物的吸收。

       6. 生物黏附材料

       生物黏附材料主要為親水性材料，常含有大量的可形成氫鍵的基團，可長(cháng)時(shí)間黏附在人體組織的黏膜表層，增加藥物局部濃度，擴大細胞兩側藥物濃度差，促進(jìn)藥物透過(guò)消化道膜進(jìn)入血液循環(huán)。研究人員以卡波普、果膠、羧甲基纖維素鈉共混物設計了艾塞那肽黏膜黏附制劑，該制劑不但增加了口服多肽藥物的吸收，還能通過(guò)控制艾塞那肽的釋放來(lái)延長(cháng)藥物半衰期。當該制劑遞送的艾塞那肽半衰期為對照組的2倍時(shí)，相對生物利用度比對照組提高了80倍。

       近年來(lái)，吸收促進(jìn)劑在藥物制劑開(kāi)發(fā)和臨床應用中已獲得較大發(fā)展，人們對其化學(xué)結構、作用機制和應用范圍進(jìn)行了廣泛深入的研究。吸收促進(jìn)劑在中藥制劑和生物大分子制劑中應用較多。中藥口服方便，患者依從性較好，但口服后胃腸道吸收較差，因此常在處方中加入吸收促進(jìn)劑以增強中藥有效成分在胃腸道細胞膜的通透性。生物大分子藥物親水性強且難以透過(guò)消化道，故口服生物利用度普遍較低，已上市的生物類(lèi)制劑多數為注 射 劑品種，但注射給藥時(shí)患者依從性較差。在口服索馬魯肽成功上市后，國內外企業(yè)在多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥領(lǐng)域加大投入，已開(kāi)發(fā)出多種可提高大分子藥物口服吸收生物利用度的吸收促進(jìn)劑，展現出巨大的發(fā)展潛力。盡管?chē)鴥韧鈱诜苿┲械奈沾龠M(jìn)劑進(jìn)行了大量研究，并推動(dòng)了一些藥物的上市，滿(mǎn)足了患者的差異化臨床需求，但吸收促進(jìn)劑的實(shí)際應用仍存在不少問(wèn)題，真正能運用于臨床的含吸收促進(jìn)劑的制劑較少?？茖W(xué)選用吸收促進(jìn)劑，合理設計處方，充分利用促吸收技術(shù)，開(kāi)發(fā)出具有顯著(zhù)臨床優(yōu)勢、安全性良好的口服藥物，是藥物研究人員接下來(lái)努力的方向。

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       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。