12月8日， Reata Pharmaceuticals宣布FDA心血管和腎 臟藥物咨詢(xún)委員以13：0的投票結果反對批準其bardoxolone用于治療Alport綜合癥相關(guān)慢性腎 臟疾?。–KD），這是因為委員會(huì )對公司提供的證明bardoxolone能有效減緩 Alport 綜合征所致CKD 進(jìn)展，且益處大于風(fēng)險的證據表示懷疑。
Bardoxolone（bardoxolone methyl）是一種口服Nrf2激活劑（Nrf2是一種轉錄因子，通過(guò)誘導恢復線(xiàn)粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號的多個(gè)分子通路，促進(jìn)炎癥的消退），曾被FDA授予治療Alport綜合征、常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）的孤兒藥資格（ODD）。
2021年4月，FDA受理bardoxolone 用于治療Alport綜合癥相關(guān)CKD的新藥申請（NDA），PDUFA日期為2022年2月25日。bardoxolone的NDA是基于國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究CARDINAL的結果。該研究共招募157名由Alport綜合征引起的CKD患者，研究中患者按1:1的比例隨機分配，接受每日1次口服bardoxolone或安慰劑。研究第2年的主要終點(diǎn)是治療100周后估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）較基線(xiàn)水平的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是第104周（治療第2年最后一次給藥后4周）時(shí)eGFR與基線(xiàn)水平的變化。
結果顯示：在第100周和第104周，與安慰劑相比，bardoxolone治療組患者通過(guò)eGFR觀(guān)察到腎功能有統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。而且bardoxolone耐受性良好，其安全性與先前試驗中觀(guān)察到的相似。所報告的不良事件（AE）一般為輕度至中度，與安慰劑治療的患者相比，bardoxolone治療的患者中最常見(jiàn)的不良事件是肌肉痙攣和轉氨酶升高。
然而，委員會(huì )對該3期研究的研究方法和數據表示懷疑，要求Reata Pharmaceuticals解釋為什么eGFR作為研究主要終點(diǎn)，并認為其他研究終點(diǎn)能提供更多的信息。
匹茲堡大學(xué)VA醫院腎 臟科主任、委員會(huì )小組成員Paul Palevsky也表示，盡管他希望盡快批準一種改善Alport綜合癥相關(guān)CKD的藥物，但還是非常擔心提供的數據不符合延緩腎病終末期的標準。
Alport綜合征，又稱(chēng)眼-耳-腎綜合征，是遺傳性腎炎中最常見(jiàn)的一種，是因編碼腎小球基底膜Ⅳ型膠原α鏈的基因突變所導致的腎 臟受損為主的疾病，目前還沒(méi)有批準任何療法。bardoxolone遭到委員會(huì )反對，不知是否會(huì )影響FDA的決定。不過(guò)Reata Pharmaceuticals 表示將繼續與FDA密切合作，以提供更多信息和數據，直至PDUFA日期。
此外，值得一提的是，bardoxolone的開(kāi)發(fā)相當波折。2010年艾伯維以4.5億美元的價(jià)格獲得該藥在美國以外地區的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售權，當時(shí)艾伯維還是雅培的一員，然而2012年bardoxolone治療慢性腎病和2型糖尿病的3期臨床研究BEACON因安全性問(wèn)題終止，2016年艾伯維退出肺動(dòng)脈高壓適應癥的開(kāi)發(fā)，2019年兩家公司終止了這項9年的合作。此外，Reata Pharmaceuticals還于2009年將bardoxolone在中國、日本、韓國及東南亞地區的開(kāi)發(fā)權益獨家授權給協(xié)和發(fā)酵麒麟，目前該藥已于2021年1月和2018年5月在日本開(kāi)啟ADPKD和糖尿病腎?。―KD）兩項適應癥的3期臨床研究。
然而，業(yè)界非?？春胋ardoxolone，曾被列入醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma今年初發(fā)布的《2021年度最值得期待的10款上市新藥名單》，預測其2024年銷(xiāo)售額有望達到11.2億美元，2026年增長(cháng)至25億美元。但照目前的情況，bardoxolone的前景著(zhù)實(shí)有點(diǎn)讓人擔憂(yōu)，能否順利獲批上市還是未知。
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