**分裂癥是一組病因未明的慢性**疾病，臨床上往往表現為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺(jué)、思維、情感和行為等多方面的障礙以及**活動(dòng)的不協(xié)調。據不完全統計，全世界大約有超2300萬(wàn)人患有**分裂癥。
基于雙生子的遺傳學(xué)研究顯示**分裂癥遺傳率約79-81%。除了遺傳，**分裂癥發(fā)病還與感染、環(huán)境刺激等因素有關(guān)。有研究發(fā)現，自新冠肺炎爆發(fā)以來(lái)，**分裂癥發(fā)病率也顯著(zhù)上升。
**分裂癥的癥狀分為陽(yáng)性和陰性，其中陽(yáng)性癥狀包括幻覺(jué)、妄想、思維混亂，陰性癥狀包括情感淡漠、社交退縮以及記憶、決策等認知功能的損傷。陽(yáng)性癥狀對藥物反應良好，陰性癥狀對藥物治療反應較差。目前，臨床上常見(jiàn)的**分裂癥藥物包括氨磺必利、奧氮平、利培酮和氯氮平。
據不完全統計，近年來(lái)全球又批準多款**分裂癥藥物，詳見(jiàn)下表。而這些藥物，除了Lybalvi、Caplyta和Latuda，其他幾款藥物并不算真正的**分裂癥新藥，只是在劑型上進(jìn)行了創(chuàng )新。
?Lybalvi是由一種已上市的抗**病藥物奧氮平（olanzapine）和一種新穎的新分子實(shí)體samidorphan（新型選擇性μ-阿 片受體拮抗劑）制成的一種雙層片劑。其設計力圖在提供奧氮平的強力抗**病療效的同時(shí)，降低對體重和新陳代謝的副作用，從而提高治療的安全性。
?Invega Hafyera（6個(gè)月帕利哌酮棕櫚酸酯，PP6M）是一種長(cháng)效注射療法，由醫療保健提供者在患者上臀部區域每6個(gè)月注射一次。來(lái)自3期非劣效性研究的結果顯示，超過(guò)92%的患者在治療12個(gè)月期間無(wú)復發(fā)。
?Rexulti（brexpiprazole，依匹哌唑）是一種每日一次的第二代（非典型）口服抗**病藥物，由大冢發(fā)現，靈北和大冢聯(lián)合開(kāi)發(fā)，2015年7月被FDA批準用于治療重度抑郁癥（MDD）和**分裂癥，2016年被批準用于**分裂癥成人患者的維持治療。
?瑞欣妥是注射用緩釋微球制劑，是綠葉制藥基于其新型長(cháng)效制劑技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的新藥，是中國首 個(gè)自主研發(fā)、開(kāi)展全球注冊的、具有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng )新微球制劑。2021年1月，該藥被NMPA批準用于治療急性和慢性**分裂癥以及其他各種**病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性癥狀，可減輕與**分裂癥有關(guān)的情感癥狀。
?Caplyta的活性藥物成分為lumateperone是一種首創(chuàng )的小分子藥物，可選擇性且同時(shí)調節5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴重疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。與現有的**分裂癥藥物不同，lumateperone是一種多巴胺受體磷酸蛋白調節劑（DPPM），在D2受體上充當突觸前部分激動(dòng)劑和突觸后拮抗劑。這種機制，連同與5-HT2A受體、5-羥色胺轉運體及D1受體的潛在相互作用以及間接的谷氨酸調節作用，可能有助于lumateperone在橫跨一系列**癥狀方面的療效，具有改善的心理社會(huì )功能和良好的耐受性。2019年12月，該藥被FDA批準用于治療**分裂癥成人患者的治療。需要注意的是，Caplyta的藥物標簽中含有一則黑框警告，提示：老年癡呆相關(guān)**病患者使用抗**病藥物治療，死亡風(fēng)險增加；Caplyta未被批準用于治療癡呆相關(guān)**病患者。
?Secuado是非典型抗**病藥物asenapine的透皮皮貼劑療法，于2019年10月被FDA批準用于治療成人**分裂癥，成為FDA批準的第一個(gè)用于治療成人**分裂癥的透皮貼劑。需要注意的是，Secuado藥物標簽信息中含有一則黑框警告，提示在老年癡呆相關(guān)**病老年患者中的死亡風(fēng)險增加。
此外，目前全球還有幾款在研**分裂癥新藥，詳見(jiàn)下表。
?TV-46000/mdc-IRM采用緩釋遞送系統遞送利培酮，每個(gè)月或每2個(gè)月皮下注射一次，可持續提供治療水平的利培酮。2021年9月，FDA受理該藥治療**分裂癥的新藥申請。
?BI 425809是一款新型的甘氨酸轉運蛋白1（GlyT1）抑制劑，旨在通過(guò)抑制GlyT1，提高突觸甘氨酸水平，增強NMDA受體信號傳導，從而增強谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過(guò)程，起到治療作用。今年6月，該藥被CDE納入突破性療法認定，擬定用于治療與**分裂癥相關(guān)的認知障礙（CIAS）。
?SEP-363856是一種新型痕量胺相關(guān)受體1(TAAR1)激動(dòng)劑，具有5-羥色胺1A(5-HT1A)激動(dòng)劑活性，擬開(kāi)發(fā)用于治療**分裂癥和其他**疾病。與臨床上常見(jiàn)的抗**病藥物一般通過(guò)結合多巴胺D2受體和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體起作用不同，SEP-363856不與多巴胺D2受體或5-HT2A受體結合。2019年5月，該藥被FDA授予突破性療法認定，用于治療**分裂癥。
?KarXT是xanomeline和trospium（曲司氯銨）的專(zhuān)利組合，其中前者是一種選擇性的M1/ M4毒蕈堿受體激動(dòng)劑，禮來(lái)公司獨家授權給Karuna Therapeutics。后者是一種毒蕈堿拮抗劑，在美國和歐洲獲準使用十多年，用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。2019年11月，Karuna Therapeutics宣布KarXT在**分裂癥患者的急性**病和相關(guān)癥狀的2期臨床試驗中取得積極結果：與安慰劑相比，5周后，KarXT組的陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分，與基線(xiàn)相比顯著(zhù)降低（-11.6）。而且，KarXT展示了良好的耐受性，患者因副作用停藥率與安慰劑組類(lèi)似。
?SIPI6398是一款具有新作用機制的多靶點(diǎn)活性分子，可有效改善**分裂癥陽(yáng)性、陰性和認知障礙癥狀，其腦靶向性強、錐體外系癥候群（EPS）副作用小，較新一代抗精分藥卡利拉嗪具潛在治療優(yōu)勢。
而且，僅今年11月全球圍繞**分裂癥藥物至少達成三項授權許可交易，詳見(jiàn)下表。其中Neurocrine Biosciences和Sosei Heptares達成一項27億美元的戰略合作和授權協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)新型選擇性毒蕈堿受體激動(dòng)劑，用于治療**分裂癥、癡呆和其他神經(jīng)系統疾病。恩華藥業(yè)從靈北引進(jìn)的LuAF35700是一款針對**分裂癥的口服小分子藥物，可靶向多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體。與現有抗**病藥物不同，LuAF35700對多巴胺D1受體的親和力高于D2受體，其獨特的藥理學(xué)機制有望減少錐體外系反應（EPS）、高泌乳素血癥等副作用的發(fā)生率。
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