隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因突變和缺陷與疾病之間的關(guān)聯(lián)性獲得了越來(lái)越深入的認識。核酸因為在疾病診斷和治療過(guò)程中顯示出巨大的應用潛力而備受關(guān)注。核酸藥物是指人工合成的具有疾病治療功能的DNA或RNA片段。此類(lèi)藥物能夠直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，在基因水平上發(fā)揮治療疾病作用。與傳統小分子藥物和抗體藥物相比，核酸藥物可從根源上調控致病基因的表達，具有"治標治本"的特點(diǎn)。核酸藥物還具有高效性、低**、高特異性等明顯優(yōu)勢。自1998年第一個(gè)核酸藥物福米韋生鈉（fomivirsen sodium）上市以來(lái)，已有多個(gè)核酸藥物相繼被批準用于臨床治療。
目前全球上市的核酸藥物主要有反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、核酸適配體等。除核酸適配體外（可能超過(guò)30個(gè)核苷酸），核酸藥物通常為12~30個(gè)核苷酸組成的寡聚核苷酸，也稱(chēng)為寡核苷酸藥物。此外，miRNA、核酶與脫氧核酶等在多種疾病的治療中也顯示出巨大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。核酸藥物已成為當今生物醫藥研發(fā)中最 具發(fā)展前景的領(lǐng)域之一。
已批準的核酸藥物示例
反義核酸
反義技術(shù)是基于Watson-Crick堿基互補原理、用人工合成或生物體自身合成的特定互補的DNA或RNA片段來(lái)特異性調控靶基因表達的新藥開(kāi)發(fā)技術(shù)。反義核酸具有與靶RNA互補的堿基序列，可以與其特異性結合。反義核酸一般包括反義DNA、反義RNA和核酶3類(lèi)。其中，由于反義DNA具有高穩定性和低成本性等特點(diǎn)，在目前研究和應用的反義核酸藥物中，反義DNA占據主導地位。
fomivirsen sodium（商品名為Vitravene）由Ionis Novartis研發(fā)。1998年8月，FDA批準將其用于治療免疫功能低下患者（主要指艾滋病患者）的巨細胞病**視網(wǎng)膜炎，成為首例上市的核酸藥物。Fomivirsen通過(guò)與特定mRNA（IE2）結合抑制CMV部分蛋白表達，從而調控病毒基因的表達以達到治療效果。但由于高效抗逆轉錄病毒療法的出現大幅降低了患者數量，2002年和2006年諾華公司分別取消了Fomivirsen藥物在歐洲和美國的市場(chǎng)授權，本品目前已停止上市。
mipomersen sodium（商品名為Kynamro）是由法國Genzyme公司開(kāi)發(fā)的一種ASO藥物。2013年1月，FDA批準將其用于治療純合子家族性高膽固醇血癥。Mipomersen通過(guò)與ApoB-100mRNA結合抑制ApoB-100蛋白（載脂蛋白）的表達，從而顯著(zhù)降低人體低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白等指標，但由于存在肝**等副作用，2012年12月13日，EMA也因此拒絕了該藥的銷(xiāo)售許可證申請。
2016年9月，Sarepta研發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的Eteplirsen（商品名為外顯子51）獲FDA批準。DMD患者由于體內DMD基因突變，而不能正常表達功能性抗萎縮蛋白，Eteplirsen通過(guò)與該蛋白前信使RNA（Pre-mRNA）的外顯子51特異性結合，去除外顯子51，恢復下游部分基因的正常表達，轉錄翻譯得到部分抗肌萎縮蛋白，從而達到治療效果。
Nusinersen是由Spinraza開(kāi)發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥的ASO藥物，于2016年12月23日獲FDA批準。2018年，Tegsedi開(kāi)發(fā)的用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的Inotersen獲FDA批準。2019年，由Sarepta開(kāi)發(fā)的用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥的Golodirsen獲FDA批準，與Eteplirsen作用機制相同，其作用位點(diǎn)變?yōu)橥怙@子53。同年，由Ionisand Akcea聯(lián)合開(kāi)發(fā)用于治療家族性高乳糜微粒血癥的Volanesorsen獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準。Volanesorsen通過(guò)抑制載脂蛋白C-Ⅲ生成來(lái)調控甘油三酯代謝，但也存在降低血小板水平的副作用。
Defibrotide是Jazz開(kāi)發(fā)的一種具有纖溶酶特性的寡核苷酸混合物，包含90%DNA單鏈和10%DNA雙鏈，于2013年獲EMA批準上市，隨后獲FDA批準用于治療嚴重肝靜脈閉塞病。Defibrotide可以提高纖溶酶活性，增加纖溶酶原激活物，促使血栓調節蛋白上調表達，減少血管性血友病因子和纖溶酶原激活物抑制劑的表達而達到治療效果。
siRNA
siRNA是對靶RNA進(jìn)行切割所產(chǎn)生具有特定長(cháng)度和序列的小片段RNA。這些siRNA可以特異性誘導靶mRNA降解，實(shí)現基因沉默效應。相比于化學(xué)小分子藥物，siRNA藥物的基因沉默效應具有高特異性和高效性。
2018年8月11日，首例siRNA藥物patisiran（商品名Onpattro）通過(guò)FDA審批并正式上市。這是RNA干擾技術(shù)發(fā)展史上的重大里程碑事件之一。patisiran是由美國Alnylam公司與賽諾菲旗下Genzyme公司聯(lián)合研發(fā)的，是一種治療遺傳性甲狀腺素介導的淀粉樣病變的siRNA藥物。2019年，givosiran（商品名為Givlaari）作為第二款siRNA藥物獲FDA批準上市，用于成人急性肝卟啉癥的治療，2020年，Alnylam開(kāi)發(fā)的用于治療兒童和成年人原發(fā)性I型高草酸尿癥的Lumasiran獲FDA批準。2020年12月，由Novartis和Alnylam聯(lián)合開(kāi)發(fā)的用于治療成人高膽固醇血癥或混合血脂異常的Inclisiran獲EMA批準。
核酸適配體
核酸適配體是可與有機小分子、DNA、RNA、多肽或蛋白質(zhì)等多種靶分子進(jìn)行高親和力、高特異性結合的寡聚核苷酸。與抗體相比，核酸適配體具有合成簡(jiǎn)單、成本較低和作用靶標廣泛等特點(diǎn)，在疾病診斷、治療和預防中有著(zhù)更廣泛的藥物應用潛力。
Pegaptanib是由Valeant開(kāi)發(fā)的用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的第一款核酸適配體藥物，于2004年獲FDA批準。其后分別于2006年1月和2008年7月獲得EMA和PMDA的批準并上市，Pegaptanib通過(guò)空間結構與血管內皮生長(cháng)因子結合抑制血管生成達到治療效果。此后遭遇同類(lèi)藥物L(fēng)ucentis的競爭，市場(chǎng)份額降低很多。
核酸藥物以其療效顯著(zhù)、開(kāi)發(fā)周期短成為臨床用藥和新藥市場(chǎng)的熱點(diǎn)。作為新興藥物，在面對機遇的同時(shí)也面臨著(zhù)挑戰。由于其外源性的特點(diǎn)，核酸的特異性、穩定性和有效輸送性成為寡聚核苷酸能否成為高效核酸藥物的主要評判標準，脫靶效應一直是核酸藥物的不可忽視的要點(diǎn)。但是核酸藥物可從根源上影響致病基因的表達，并可達到單堿基水平上的序列特異性，具有"治本治標"的特點(diǎn)。針對越來(lái)越多的疾病表征多變性，只有從基因上進(jìn)行治療才能達到永 久性效果。隨著(zhù)相關(guān)技術(shù)的不斷改良、完善與進(jìn)步，以反義核酸、siRNA、核酸適配體為代表的核酸藥物必將在疾病治療和醫藥產(chǎn)業(yè)掀起新浪潮。
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。
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