12月3日，CDE官網(wǎng)公示了新的臨床試驗默示許可藥品，其中，正大天晴的TQB3303在列，適應癥為乳腺癌等晚期實(shí)體腫瘤。TQB3303是正大天晴自主研發(fā)的1類(lèi)新藥，其臨床申請于2019年9月獲得CDE承辦受理，受理號為CXHL1900301、CXHL1900302和CXHL1900303。

       （資料來(lái)源：CDE）

       4款乳腺癌藥物去年上市，乳腺癌成研發(fā)熱點(diǎn)

       先來(lái)看適應癥，乳腺癌，這兩年NMPA批準的治療乳腺癌的新藥不少。先是2018年，4款重磅乳腺癌靶向治療藥物國內上市，分別是羅氏的抗體類(lèi)帕妥珠單抗（Pertuzumab，商品名：帕捷特/Perjeta）、阿斯利康的PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓/Lynparza）、輝瑞的CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib，商品名：愛(ài)博新/IBRANCE）以及恒瑞的HER2-TKI馬來(lái)酸吡咯替尼（商品名：艾瑞妮）。接著(zhù)就是2019年11月底，微芯生物的HDAC抑制劑西達本胺獲批第2個(gè)適應癥，聯(lián)合依西美坦治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性晚期乳腺癌?？梢钥吹?，發(fā)病率位列中國第五的乳腺癌逐漸成為國內外藥企的研發(fā)熱點(diǎn)。

       遺憾的是，筆者并未查詢(xún)到TQB3303具體靶點(diǎn)是什么，如果有知道內情的歡迎留言討論。其實(shí)也不難，今天筆者就把乳腺癌治療靶點(diǎn)梳理一遍，TQB3303具體靶點(diǎn)應該就是其中之一了。

       乳腺癌分子分型

       首先講一下乳腺癌的分型，才能對靶點(diǎn)下藥。目前，臨床上根據免疫組織化學(xué)檢測的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2（HER-2）以及增殖細胞核抗原Ki-67這四個(gè)指標的表達程度來(lái)劃分不同的分子分型。其中最常見(jiàn)的分型是HER-2陰性、HR（激素受體）陽(yáng)性。HER-2陽(yáng)性的患者一般會(huì )疊加靶向治療，HR陽(yáng)性的患者會(huì )使用內分泌治療。

       乳腺癌患者分子分型

       （資料來(lái)源：2019CSCO乳腺癌指南、美國國家癌癥研究所）

       乳腺癌中美治療指南對比

       先來(lái)看一下NCCN（美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )）和CSCO（中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )）乳腺癌治療指南對比。

       乳腺癌中美治療指南對比

       （資料來(lái)源：NCCN、CSCO、《2015年中國分地區惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》，《3846例乳腺癌流行病學(xué)及臨床病理學(xué)分析》）

       總體來(lái)說(shuō)，從藥物選擇豐富度和臨床試驗證據強度來(lái)看，CSCO的推薦治療方案落后于NCCN。一方面說(shuō)明國內藥物上市、研發(fā)速度落后于國外，尚有較多臨床需求未被滿(mǎn)足；另一方面也說(shuō)明了這些在美國上市，經(jīng)NCCN推薦，但在中國尚未上市的藥品，在中國仍有較大的潛在市場(chǎng)空間。

       乳腺癌靶向治療藥物分類(lèi)

       除了傳統的化療藥物外，乳腺癌靶點(diǎn)治療藥物大致可以分為5大類(lèi)，分別是：HER-2靶向藥、內分泌治療藥物、與內分泌耐藥相關(guān)的CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑、治療三陰性乳腺癌BRCA1/2突變的PARP抑制劑以及PD-1/PD-L1藥物。

       （1）HER-2靶向藥

       大約有20-30%的乳腺癌會(huì )有HER-2過(guò)度表現的現象。當HER-2過(guò)度表現，細胞會(huì )因過(guò)度刺激而造成不正常的快速生長(cháng)，最終造成癌癥發(fā)生。HER-2靶向藥主要包括抗體類(lèi)藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）這3類(lèi)。

       乳腺癌已上市HER-2靶向藥

       （資料來(lái)源：FDA、wind醫藥、PDB）

       目前，暫未在國內上市的HER2靶向藥有來(lái)那替尼和T-DM1。

       （2）內分泌治療藥物

       乳腺癌是一種性激素依賴(lài)性腫瘤，主要受雌激素和孕激素調控。雌激素與其受體（ER）結合后，受體構象發(fā)生改變，轉錄活性區域AF1和AF2暴露，受體組成二聚體形成轉錄復合物，此復合物通過(guò)結合雌激素反應元件（ERE）促進(jìn)靶基因轉錄，最終促進(jìn)腫瘤細胞增殖。

       內分泌藥物通常通過(guò)降低患者體內的雌激素水平或不讓雌激素發(fā)揮作用，來(lái)有效抑制乳腺癌細胞的生長(cháng)和繁殖。有70%-75%的乳腺癌患者激素受體（ER/PR）表達陽(yáng)性，這些患者通常會(huì )對單獨內分泌治療或與靶向藥物聯(lián)合應用的治療方案有較好的響應。

       乳腺癌已上市靶向激素受體的內分泌治療藥物

       （資料來(lái)源：wind醫藥、FDA、丁香園）

       基礎內分泌用藥品種成熟，上市時(shí)間長(cháng)，市場(chǎng)幾乎被國外藥企壟斷。

       （3）與內分泌耐藥相關(guān)的CDK4/6抑制劑和PI3K抑制劑

       在HR陽(yáng)性患者中，有接近30%的晚期患者對內分泌治療原發(fā)性耐藥，此外還有約20%的患者最終會(huì )出現獲得性（繼發(fā)性）耐藥。內分泌原發(fā)性耐藥可能與ER表觀(guān)沉默、ER基因突變以及ER基因多態(tài)性有關(guān)。而繼發(fā)性耐藥的主要機制與相關(guān)信號通路的異常激活有關(guān)。這些異常的信號轉導通路包括生長(cháng)因子受體信號通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路（PI3K-AKT-mTOR）、有絲分裂原活化蛋白激酶通路（Ras-Raf-MEK-MAPK）和細胞周期調控通路（cyclinD1-CDK4/6）等。針對這些通路和潛在驅動(dòng)基因，研究人員開(kāi)發(fā)了一系列針對性的靶向治療藥物，包括mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等。

       乳腺癌已上市的針對內分泌耐藥的靶向藥物

       （資料來(lái)源：wind醫藥、FDA）

       其中，全球第一個(gè)CDK4/6抑制劑-輝瑞的CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib，商品名：愛(ài)博新/IBRANCE）于2018年8月獲NMPA批準上市，成為國內第一個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。

       （4）治療三陰性乳腺癌BRCA1/2突變的PARP抑制劑

       BRCA1/2是三陰性乳腺癌藥物研究最熱門(mén)的靶點(diǎn)。研究發(fā)現，三陰性乳腺癌中BRCA基因的突變率高，10%-20%的TNBC攜帶BRCA突變；這其中有57-80%的BRCA1突變和23-35%的BRCA2突變。攜帶BRCA突變的TNBC患者可以針對BRCA基因進(jìn)行靶向治療。目前研發(fā)出的針對BRCA突變的靶向藥物主要是PARP抑制劑。

       乳腺癌已上市的PARP抑制劑

       （資料來(lái)源：wind醫藥、FDA）

       全球僅有4款PARP抑制劑上市， 而獲批BRCA突變乳腺癌相關(guān)適應癥的僅有2款。中國僅有奧拉帕利一款PARP抑制劑上市，但尚未獲批乳腺癌相關(guān)適應癥。

       （5）PD-1/PD-L1藥物

       在三陰性乳腺癌中，PD-L1表達率遠遠高于其他亞型，是其他亞型的3-4倍，因此腫瘤免疫療法在三陰性乳腺癌中有較好的治療前景。目前，獲批乳腺癌適應癥的僅有羅氏的PD-L1阿特珠單抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq），被批準聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇用于三陰性乳腺癌PD-L1陽(yáng)性患者的一線(xiàn)治療。目前，阿特珠單抗尚未登陸中國。

       靶點(diǎn)競猜！CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑或PARP抑制劑

       從這5類(lèi)乳腺癌靶點(diǎn)治療藥物來(lái)分析，首先排除PD-1/PD-L1藥物，正大天晴研發(fā)的PD-L1藥物是TQB2450；其次，排除內分泌治療藥物，因為這類(lèi)藥物研發(fā)難度較大，并且被外國藥企壟斷；然后，排除HER-2靶向藥，TQB3303屬于1類(lèi)化藥，只可能是小分子TKI，而這類(lèi)藥物研發(fā)藥企眾多，幾乎是紅海，筆者認為可能性不大。因此，最后筆者盲猜TQB3303應該是CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑和PI3K抑制劑中的一種。

       未來(lái)CDK4/6抑制劑和HER2靶向藥占據主要市場(chǎng)份額

       根據GLOBOCAN 2018統計數據顯示，2018年全球乳腺癌新發(fā)患者人數為208.9萬(wàn)人，為發(fā)病率第二的癌種，僅次于肺癌。根據國家癌癥中心2019年發(fā)布的最新報告，2015年中國乳腺癌新發(fā)患者數為30.4萬(wàn)人，占全國所有癌癥新發(fā)病例的7.81%，發(fā)病率在總人口中位列第五，女性人口中位列第一。

       相關(guān)機構預測到2025年，乳腺癌藥物全球市場(chǎng)將擴大到384億美元，復合年增長(cháng)率約為11%。當前乳腺癌治療藥物市場(chǎng)仍然由曲妥珠單抗領(lǐng)跑，2018年銷(xiāo)售額高達71億美元。緊隨其后的是CDK4/6抑制劑愛(ài)博新（哌柏西利）、帕妥珠單抗、紫杉醇和mTOR抑制劑依維莫司等。根據GrandViewResearch的報告推測，未來(lái)美國市場(chǎng)CDK4/6抑制劑和HER2靶向藥會(huì )占據主要的市場(chǎng)份額，并且CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)增速會(huì )遠遠大于HER2靶向藥。

       截止2018年11月1日，乳腺癌領(lǐng)域共有1413項新藥臨床試驗研究，處于Ⅰ期的有499項試驗，處于Ⅱ期的有645項試驗，處于Ⅲ期的有269項試驗，臨床Ⅱ期研究占主導地位。這些臨床試驗的研究主要集中在美國、歐洲和中國大陸，其中美國有849項，中國大陸有158項。

       參考來(lái)源：乳腺癌產(chǎn)品梳理

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、藥研動(dòng)態(tài)等。