近日，榮昌生物自主研發(fā)的重磅ADC藥物RC48又開(kāi)展一項臨床試驗，單藥一線(xiàn)治療化療失敗的HER2過(guò)表達型晚期膽道癌患者。截至目前，RC48在研適應癥包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肺癌以及膽道癌，多達5個(gè)，這成為目前國內在研適應癥最多的ADC藥物。

       （資料來(lái)源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺）

       FDA共批準6款ADC藥物上市

       目前，FDA共批準6款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）上市，其中大部分為后線(xiàn)治療方案。

       （資料來(lái)源：FDA）

       其中Mylotarg是全球首個(gè)上市的ADC藥物，于2000年被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但由于致死性的細胞**，于2010年輝瑞收購惠氏后主動(dòng)撤市，隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準上市。

       羅氏的Kadcyla上市后滿(mǎn)足了對一線(xiàn)治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，因此在已上市ADC藥物中表現最好，2018年銷(xiāo)售額達9.79億瑞士法郎（約10.01億美元）。

       隨著(zhù)近年來(lái)技術(shù)不斷成熟，目前海外有80多個(gè)ADC藥物處于臨床階段，其中有20個(gè)品種目前已進(jìn)入II/III期，預期未來(lái)將有更多的ADC藥物獲批上市。

       國內ADC藥物主要靶點(diǎn)為HER2

       目前，國內尚無(wú)ADC藥物上市，在研ADC藥物中以HER2為靶點(diǎn)的數量最多。羅氏的恩美曲妥珠單抗，也就是Kadcyla已于2019年3月提交上市申請，而百奧泰的BAT8001已進(jìn)入Ⅲ期，屬于國產(chǎn)ADC藥物進(jìn)展最快的，其余十多個(gè)藥物進(jìn)入臨床階段。

       國內進(jìn)入臨床Ⅱ期及以上的ADC藥物

       （資料來(lái)源：百奧泰招股書(shū)）

       其他公司如恒瑞醫藥（cMet-ADC）、浙江醫藥（HER2-ADC）、麗珠單抗、復星醫藥、復旦張江（F0002-ADC）、美雅珂（樂(lè )普生物）、科倫藥業(yè)、東曜藥業(yè)、嘉和生物、三生制藥、啟德生物、昭華生物和海正藥業(yè)、石藥集團、新理念、多禧生物、四川百利藥業(yè)、特瑞思、Mabtech、諾靈生物等等處于Ⅰ期或更早階段。

       RC48-國內首個(gè)進(jìn)批臨床的ADC，尿路上皮癌療效驚人

       RC48是榮昌生物自主研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由全新HER2單克隆抗體、組織蛋白酶可裂解連接子和一甲基瑞奧西汀E（MMAE）以及細胞**有效載荷組成，擬用于治療HER2陽(yáng)性實(shí)體腫瘤。RC48是國內首個(gè)獲NMPA批準進(jìn)入臨床的ADC藥物。

       在第55屆ASCO年會(huì )上，榮昌生物發(fā)布了以《RC48-ADC治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性尿路上皮癌II期臨床試驗》為題的研究初步結果，結果顯示：在接受RC48治療的43例二線(xiàn)及多線(xiàn)尿路上皮癌受試者中，確證客觀(guān)緩解率（cORR）高達51.2%，疾病控制率（DCR）高達90.7%。

       尿路上皮癌是世界范圍內常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴重危害人類(lèi)生命健康。尿路上皮癌分為腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌以及尿道癌。統計顯示，超過(guò)90%尿路上皮腫瘤起源于膀胱，8%起源于腎盂，其余2%起源于輸尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌為例，2018年全球新發(fā)病例54.9萬(wàn)例，死亡20萬(wàn)例；中國新發(fā)病例數8.2萬(wàn)例，死亡3.8萬(wàn)例。

       目前，國內外尚未有治療HER2陽(yáng)性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準，RC48的上述療效結果實(shí)現了重大突破，不僅有效率高，而且大幅延長(cháng)了一線(xiàn)治療失敗后患者的生存期，填補了這一巨大的醫學(xué)需求。有業(yè)內人士透露，榮昌生物準備就尿路上皮癌提交有條件批準上市申請。

       BAT8001-國產(chǎn)ADC藥物進(jìn)展最快，已進(jìn)入Ⅲ期

       BAT8001跳過(guò)II期臨床，成為國內首個(gè)進(jìn)入III期臨床的國產(chǎn)ADC藥物，開(kāi)發(fā)進(jìn)度反超榮昌生物RC-48。

       BAT8001是百奧泰開(kāi)發(fā)的首個(gè)ADC藥物，由重組人源化抗ErbB2/Neu/HER2單克隆抗體與自主研發(fā)的連接子（6-馬來(lái)酰亞胺基己酸）-毒素復合物進(jìn)行共價(jià)連接而成，臨床前研究結果表明，BAT8001對HER2高表達的腫瘤增殖具有顯著(zhù)的抑制作用。

       目前正在中國開(kāi)展HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌III期臨床試驗。值得一提的是，羅氏的Kadcyla已于2019年3月向NMPA提交上市申請，也用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

       此外，BAT8001聯(lián)合BAT1306治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的臨床試驗也已進(jìn)入Ib/IIa期。

       HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌是ADC必爭之地

       由于HER2在乳腺癌和胃癌中高表達，因此ADC藥物擬開(kāi)發(fā)的適應癥也多集中在這兩個(gè)領(lǐng)域。除了尿路上皮癌，RC48用于治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床試驗也已進(jìn)入Ⅱ期。

       根據2019年全國癌癥報告，按照發(fā)病人數順位排序，乳腺癌位居我國女性惡性腫瘤發(fā)病首位。HER2是人體表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）家族蛋白的一員，HER2陽(yáng)性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%-25%，該類(lèi)型乳腺癌侵襲性較高，預后差。根據弗若斯特沙利文報告，2014到2018年間，中國晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的數量由1.57萬(wàn)增加至1.69萬(wàn)，年復合增長(cháng)率為1.8%，預計到2023年中國晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者人數將達到1.82萬(wàn)，隨后患者人數將以1.0%的年復合增長(cháng)率持續增長(cháng)，并于2030年達到1.96萬(wàn)。

       （資料來(lái)源：弗若斯特沙利文報告）

       想了解更多ADC原理，可以閱讀下面的部分。

       ADC-目前最具前景的抗體藥物之一

       據美通社預測，2025年ADC藥物市場(chǎng)規模將達到99.3億美元，復合年增長(cháng)率將達到25.9%。

       基本原理：

       抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）由特異性靶向腫瘤細胞的單克隆抗體藥物（mAb）與小分子細胞毒 藥物（payload）通過(guò)連接子（linker）偶聯(lián)得到，其中連接物（linker）的穩定性是ADC藥物的核心關(guān)鍵點(diǎn)。

       （資料來(lái)源：Protein&Cell）

       ADC藥物相比傳統單抗藥物，除了抗體部分的ADCC（抗體依賴(lài)的細胞**作用）和CDC（補體依賴(lài)的細胞**作用）等免疫效應外，還有額外的腫瘤細胞內殺傷作用。當抗體和腫瘤表面靶向抗原結合后，腫瘤細胞將對ADC藥物產(chǎn)生內吞效應，ADC進(jìn)入細胞后將在溶酶體作用下分解，此時(shí)細胞毒 藥物在胞內釋放，從而起到殺傷細胞的作用。因此，ADC藥物的血清安全性和穩定性是藥物研發(fā)的核心關(guān)鍵。此外，抗體和受體的親和力并不是最重要的，高親和力往往會(huì )減少抗體的滲透能力，特異性是最重要的。

       抗體及靶點(diǎn)選擇：

       ADC藥物中單抗部分負責最重要的靶向作用，將小分子化合物定向投遞到抗原抗體結合位點(diǎn)，因此在A(yíng)DC藥物研發(fā)中，正確的抗體也尤為重要。目前，ADC藥物采用人源化單抗，對可結晶片段（Fc）進(jìn)行修飾，以降低ADCC和CDC等。

       合適的抗體針對合適的靶點(diǎn)，在開(kāi)發(fā)的ADC藥物幾乎全部覆蓋已確證的靶點(diǎn)，靶點(diǎn)的確定也基本決定了ADC藥物的適應指征，以下靶點(diǎn)曾經(jīng)或正在被各大研究機構評估過(guò)是否是恰當的ADC藥物潛在的靶點(diǎn)。

       細胞毒 藥物選擇：

       與ADC藥物偶聯(lián)的細胞毒 藥物主要分為四類(lèi)，其中微管蛋白抑制劑是目前主流選擇。細胞毒素需滿(mǎn)足以下條件：（1）較強的水溶性和血清中穩定性；（2）與連接子存在較好的偶聯(lián)能力；（3）對溶酶體的酶，降解反應不敏感；（4）較低的聚合效應。

       （資料來(lái)源：JournalofDrugDeliveryScienceandTechnology）

       連接子選擇：

       連接子可分為兩類(lèi)：可裂解連接物和不可裂解連接物，其中可裂解為目前最常用，根據原理可分為酸敏感型、谷胱甘肽敏感型和蛋白酶敏感型，酸敏感型是目前主流選擇。連接物要求在血清中具有極高的穩定性，從而避免脫靶可能性，減少毒副作用。

       ADC每個(gè)部分都影響藥物最終的療效，所以對每個(gè)部分的合適選擇尤為重要。

       分類(lèi)：

       從純技術(shù)層面分析，ADC藥物可以粗略地分為第一代、第二代和第三代。目前，獲批的多是第二代。

       參考來(lái)源：

       1、百奧泰招股書(shū)

       作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、藥研動(dòng)態(tài)等。