根據世界衛生組織的數據，2012年世界范圍內HPV感染導致約266,000例宮頸癌死亡。與全球欠發(fā)達地區相比，通過(guò)子宮頸抹片檢查或HPV DNA檢測進(jìn)行的常規篩查降低了發(fā)達國家的死亡率。盡管如此，估計每年有12,200名美國女性被診斷患有宮頸癌。
近期，據《美國國家科學(xué)院院刊》報道，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的臨床前實(shí)驗研究顯示，抗癌藥物伏立諾他（vorinostat）可能有望用于治療由人乳頭瘤病毒（HPV）引起的感染。
迫切需要治療HPV感染的藥物
自從2006年發(fā)明HPV**以來(lái)，年輕人中的生殖器HPV感染病例正在逐年下降，青少年中少女的生殖器HPV感染病例已經(jīng)下降了60%，青年女性的生殖器HPV感染病例也下降了34%"，美國疾病預防與控制中心的流行病學(xué)家Geraldine McQuillan曾經(jīng)說(shuō)道。因效果顯著(zhù)，HPV**被稱(chēng)為"抗癌**"（但其實(shí)嚴格來(lái)說(shuō)應該算是抗病毒**）。但是，**需要在一個(gè)人HPV感染之前給予，起預防作用，因為它對現有的HPV感染沒(méi)有治療效果。
目前缺乏有效的HPV抗病毒治療是全世界的共識
雖然現在已經(jīng)有一些抗病毒 藥物上市，包括有些醫生提到的"核苷類(lèi)"抗病毒 藥物，也包括干擾素，但是療效都不確切，甚至根本沒(méi)有療效。目前也沒(méi)有開(kāi)發(fā)出專(zhuān)門(mén)針對HPV的抗病毒療法。因此，所有關(guān)于HPV預防和治療的指南中，都沒(méi)有提到過(guò)(或推薦)使用任何藥物來(lái)殺滅HPV病毒。因此迫切需要安全、有效的治療HPV感染的藥物。
伏立諾他是一種去乙?；敢种苿?(HDACI)，它可通過(guò)干擾去乙?；傅幕钚赃_到上調抑癌基因，阻斷腫瘤細胞生長(cháng)及誘導腫瘤細胞選擇性凋亡的目的。伏立諾他在2006年10月6日被美國FDA批準用于治療經(jīng)兩個(gè)全身治療方案后仍進(jìn)展、耐藥或復發(fā)的具有明顯皮膚侵犯的外周皮膚T細胞淋巴瘤( cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。
近日研究人員開(kāi)發(fā)了HPV-18感染的原代人角質(zhì)形成細胞筏式培養的突破模型，可以有效擴增HPV-18 DNA并產(chǎn)生感染性病毒后代。這種高效的筏式培養是潛在的抗HPV藥物臨床前研究的理想模型。
使用HPV-18模型筏培養物，發(fā)現伏立諾他有效抑制HPV-18 DNA擴增和病毒產(chǎn)生。重要的是，伏立諾他還在一部分分化細胞中誘導稱(chēng)為細胞凋亡的程序性細胞死亡。當染色體DNA復制中斷時(shí)，細胞死亡可歸因于DNA斷裂。用另外兩種HDAC抑制劑belinostat和panobinostat獲得了類(lèi)似的結果。相反，未經(jīng)感染的筏培養物的分化細胞，其不復制它們的DNA，因此在抑制劑存在下基本上不受影響。
在這些詳細研究的基礎上，研究人員認為HDAC抑制劑可以治療HPV感染、抑制病毒復制，并因此中斷病毒傳播，是一種有希望的藥物。
HDAC抑制劑的其他臨床應用
除了治療HPV感染外，HDAC抑制劑還可以治療以下疾?。?/p>
1. 外周皮膚 T 細胞淋巴瘤(CTCL)：CTCL為一種先由皮膚產(chǎn)生病變后，再擴散至淋巴系統或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如"殺蟲(chóng)劑"的慢性長(cháng)期接觸有關(guān)。伏立諾他能通過(guò)誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控而發(fā)揮治療 CTCL 的作用。伏立諾他 已在 2006 年被美國FDA批準為治療加重、持續和復發(fā)或用 2 種全身性藥物治療后無(wú)效的CTCL。
2. 急性淋巴細胞白血?。?/strong>研究發(fā)現，伏立諾他和卡非佐米對 T 淋巴細胞白血病細胞有協(xié)同作用?？ǚ亲裘诪榈鞍酌阁w抑制劑，伏立諾他是組蛋白脫乙酰酶抑制劑。該研究中通過(guò)給予致死濃度的卡非佐米和低濃度的伏立諾他作用于經(jīng)一氧化碳暴露的T淋巴細胞白血病細胞，白血病細胞出現凋亡，活性氧 (ＲOS)急劇增加，線(xiàn)粒體膜電位(MMP)顯著(zhù)降低，細胞色素C的釋放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增強，PAＲP激酶分裂。此外，聯(lián)合用藥阻斷了白血病細胞的G2-M期。這些結果表明卡非佐米和伏立諾他對T淋巴細胞白血病細胞株有明顯的協(xié)同作用，提高了兩者聯(lián)合用藥作為 T 細胞淋巴細胞白血病新的治療策略的可能性。
3. 多發(fā)性骨髓瘤：多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細胞病中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，其特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。伏立諾他作為去乙?；敢种苿┰谥委煻喟l(fā)性骨髓瘤的作用近年來(lái)也逐漸被關(guān)注。另外西班牙學(xué)者 Siegel 等進(jìn)行了伏立諾他聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松治療復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤的嘗試，療效令人滿(mǎn)意，不良反應可以耐受。
4. 晚期乳腺癌：伏立諾他作為一種 HDAC 抑制劑，能夠通過(guò)制止HDAC6 和 Hsp90 病變蛋白使乳腺癌細胞對紫杉類(lèi)和單抗類(lèi)藥物更加敏感。研究人員進(jìn)行了伏立諾他聯(lián)合紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺治療晚期乳腺癌的I ～ II期臨床試驗研究。臨床分期為IIA～IIIC的 55 例乳腺癌患者接受了12周的紫杉醇治療，每周 1 次，并給予口服伏立諾他。結果發(fā)現EＲ陽(yáng)性的腫瘤患者表現出低水平的 Ki67 和高水平的 Hsp70 表達。這是由于伏立諾他增強了 Hsp90 和微管蛋白的乙?；饔?，減少了 Hsp90 病變蛋白和 HDAC6 在原發(fā)性腫瘤中的表達，因此伏立諾他聯(lián)合紫杉醇、曲妥珠單抗、阿霉素和環(huán)磷酰胺局部對 Her2 陽(yáng)性活躍的晚期乳腺癌患者有效。
希望辛勤的研究者們再進(jìn)一步努力，讓實(shí)驗室的成果早日應用于臨床，讓當前HPV感染的人們有藥可用，降低各種相關(guān)腫瘤的發(fā)生率。
參考來(lái)源：
1. Banerjee NS, Moore DW, Broker TRVorinostat, et al. Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 20;115(47):E11138-E11147. doi: 10.1073/pnas.1801156115.
2. Proteasome inhibitor carfilzomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitor vorinostat in Jurkat T-leukemia cells.
3. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma(VANTAGE 088): A multicentre，randomised，doubleblind study.
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