這兩天，制藥圈最火的消息莫過(guò)于恒瑞研發(fā)投入超過(guò)5億元的重磅創(chuàng )新藥馬來(lái)酸吡咯替尼順利上市了，恭喜恒瑞醫藥，確實(shí)是制藥圈一大喜事。大喜事不常有，小喜事卻不間斷，今天筆者就為大家分享另外一件小喜事，那就是正大天晴專(zhuān)利挑戰成功，輝瑞JAK抑制劑托法替布核心專(zhuān)利-化合物專(zhuān)利被宣告全部無(wú)效。
（資料來(lái)源于國家知識產(chǎn)權局官網(wǎng)）
托法替布-療效比肩"藥王"修美樂(lè )的JAK抑制劑
JAK抑制劑作用機理
JAK激酶（Janus Kinase）是一類(lèi)胞內非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個(gè)成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）是一類(lèi)能與靶基因調控區DNA結合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物，STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個(gè)成員。JAK激酶通過(guò)與STAT之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中發(fā)揮著(zhù)重要作用，JAK/STAT信號通路是一條由多種免疫相關(guān)的細胞因子受體刺激的信號轉導通路，這些因子包括白介素類(lèi)（如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等）、干擾素類(lèi)（包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等），其在參與免疫調節、免疫細胞增殖等生物學(xué)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。
JAK抑制劑就是針對JAK激酶這一靶點(diǎn)而研發(fā)的主要用于治療血液系統疾病、腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎及銀屑病等疾病的藥物。
托法替布基本信息
枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發(fā)的針對JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的首個(gè)JAK抑制劑，也是10年來(lái)被批準用于治療RA的第一個(gè)口服改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD），有業(yè)內人士認為該藥療效比肩"藥王"修美樂(lè )。獲批歷程如下：
（資料來(lái)源于CFDA、FDA、EMA官網(wǎng)）
截至目前，托法替布已獲全球80多個(gè)國家批準上市，除了用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、潰瘍性結腸炎（UC）外，其他包括銀屑?。≒sA）、強直性脊柱炎（AS）等適應癥也已接近獲批，治療克羅恩病、斑禿等適應癥的臨床試驗也已經(jīng)進(jìn)入臨床中后期。
中國專(zhuān)利申報情況
托法替布在中國申報了多項專(zhuān)利，這次被宣告全部無(wú)效的專(zhuān)利就是申請公開(kāi)號為CN1409712A的化合物專(zhuān)利，中國專(zhuān)利申報情況如下：
（資料來(lái)源于國家知識產(chǎn)權局官網(wǎng)）
全球市場(chǎng)銷(xiāo)售情況
枸櫞酸托法替布自上市以來(lái)，全球銷(xiāo)售額不斷攀升，年增長(cháng)速度驚人，2017年全球銷(xiāo)售額突破10億美元大關(guān)，達到13.45億美元，年增長(cháng)率為45%，2018年隨著(zhù)更多適應癥的獲批，預計年銷(xiāo)售額還會(huì )繼續增長(cháng)。
（數據來(lái)源于公司年報）
專(zhuān)利無(wú)效后，正大天晴拿下首仿成為可能
截至目前，國內有超過(guò)30家藥企申報了托法替布仿制藥，從審評審批的狀態(tài)開(kāi)始時(shí)間看，原料藥最早獲批臨床的是江蘇奧賽康藥業(yè)，制劑產(chǎn)品最早獲批的是正大天晴。若輝瑞不起訴，那么正大天晴的托法替布將很大可能拿下首仿，在2020年以前提前上市。
（資料來(lái)源于藥智數據）
恒瑞1.1類(lèi)新藥-JAK抑制劑SHR0302萬(wàn)眾矚目
值得一提的是，除了托法替布仿制藥之外，恒瑞的1.1類(lèi)新藥-JAK抑制劑SHR0302同樣萬(wàn)眾矚目。SHR0302為恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權的JAK抑制劑，于2013年5月提交臨床試驗申請并獲受理，2017年8月開(kāi)展用于治療RA的Ⅱ期臨床。由于輝瑞的托法替布對JAK1/2/3均具有較強的抑制作用，臨床上發(fā)現有貧血的不良反應?；诖?，恒瑞開(kāi)發(fā)的SHR0302是安全性更高的JAK1選擇性抑制劑。截至目前，公司在該研發(fā)項目上已投入研發(fā)費用約2690萬(wàn)元人民幣。
（資料來(lái)源于藥智數據）
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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