質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
配液系統是制藥生產(chǎn)的核心設備之一，通常應用在無(wú)菌制劑藥品的生產(chǎn)中，隨著(zhù)生物制藥領(lǐng)域用戶(hù)對配液工藝系統的靈活性、縮短藥物上市的時(shí)間、在保證質(zhì)量和安全的前提下降低生產(chǎn)的成本等方面不斷提出新的要求，諸如連續過(guò)程、在線(xiàn)配液系統與自動(dòng)化系統的新技術(shù)發(fā)展也就應運而生。
在線(xiàn)配液的概念是利用一套全自動(dòng)系統在管道或混合器中完成緩沖液的配置（圖1）實(shí)現由多個(gè)罐子才能完成的配液功能。在線(xiàn)配液系統也可以和層析系統、膜過(guò)濾系統等核心單元操作進(jìn)行集成。
圖1 在線(xiàn)配液裝置示意圖
在線(xiàn)配液系統不僅能將高濃度的緩沖溶液稀釋到想要的濃度，而且它能通過(guò)濃縮的母液與注射用水和鹽混合，配置出電導和pH值符合要求的緩沖溶液，并且系統能對配置的緩沖溶液進(jìn)行在線(xiàn)校驗，將電導或pH值正確的緩沖溶液直接對層析柱或過(guò)濾器進(jìn)行上樣。在線(xiàn)配液系統能夠與層析系統和過(guò)濾系統進(jìn)行集成使用。系統的大小覆蓋從工藝過(guò)程開(kāi)發(fā)到正式生產(chǎn)規模，滿(mǎn)足生物工藝的上游和下游的工藝。
自動(dòng)化的在線(xiàn)配液系統主要包含注射用水冷卻、原輔料溶解混合定容、藥液用壓縮空氣/氮氣輸送、藥液除菌過(guò)濾、配液罐及管道CIP和SIP、過(guò)濾系統SIP、過(guò)濾器在SIP之后與使用完后進(jìn)行在線(xiàn)完整性測試、pH計在線(xiàn)檢測、取樣閥等功能。
在線(xiàn)配液系統采用無(wú)菌設計，無(wú)死角，活動(dòng)區域限度的減少殘留，其觸摸屏PLC控制，一鍵式操作，工藝流程圖直接明了，自動(dòng)配液與傳輸，簡(jiǎn)潔方便，減少人員操作，可根據預設的重量和稱(chēng)量的重量自動(dòng)控制注射用水的注入，并對注射用水水溫進(jìn)行控制。
在線(xiàn)配液系統可對所有的工藝控制數據進(jìn)行在線(xiàn)監測，并配備控制系統等數據的傳輸，其自帶的在線(xiàn)CIP系統在線(xiàn)自動(dòng)監測電導率，在線(xiàn)SIP滅菌系統自動(dòng)監測溫度，在線(xiàn)自動(dòng)過(guò)濾器完整性測試系統（完整性測試儀自動(dòng)導入），在線(xiàn)自動(dòng)補水稱(chēng)重定容系統（自帶稱(chēng)重）。同時(shí)，該系統能實(shí)現SIP前自動(dòng)氣密性監測，SIP后自動(dòng)保壓，另外，在線(xiàn)配液系統可按品種調出產(chǎn)品運行參數，實(shí)現系統自動(dòng)運行，產(chǎn)品運行報表可打印。
在線(xiàn)稀釋是指用純化水直接稀釋一定濃度的母液，而在線(xiàn)配液則是基于在線(xiàn)稀釋的功能，利用動(dòng)態(tài)反饋功能實(shí)時(shí)調節緩沖液的重要質(zhì)量參數，包括pH，流量，電導，緩沖液濃度等等。所以，要實(shí)現在線(xiàn)配液功能，設備必須至少同時(shí)含有三個(gè)進(jìn)液流路。如果具有四個(gè)進(jìn)液流路，那么就能夠通過(guò)pH或者電導信號控制其中一個(gè)/兩個(gè)/三個(gè)進(jìn)液流路的流量，從而獲得具有目標pH，電導的最終緩沖液，圖2是緩沖液在線(xiàn)稀釋系統示意圖。
圖2 緩沖液在線(xiàn)稀釋系統
在線(xiàn)配液系統利用母液和注射水的在線(xiàn)稀釋實(shí)現大規模在線(xiàn)緩沖液配置功能，可以單獨作為配液站使用，也可以和下游層析或者切向流膜過(guò)濾結合使用。這種方法需要使用全自動(dòng)的控制方式，結合多種反饋調控功能。這是個(gè)常用的緩沖液混合設計。然而，在線(xiàn)配液系統最獨特的地方在于不同的控制模式：流速反饋模式，流速/pH反饋模式，pH/電導反饋模式。所有的控制模式都會(huì )使用流速反饋功能，通過(guò)調節注射水的流速來(lái)保證配液總流速不變。
使用流速反饋功能的前提是緩沖液的配方。這個(gè)緩沖液的配方也需要用于系統泵大小的設計。這樣的配方可以通過(guò)理論計算或者經(jīng)驗決定。當然也可以通過(guò)在線(xiàn)配液系統本身來(lái)確定配方，具體的辦法是使用流速/pH反饋模式來(lái)模擬緩沖液平衡的實(shí)際效果，通過(guò)結果文件中各泵的比例就可以獲得該緩沖液的配方。這種方法當然比較適用于已經(jīng)購買(mǎi)在線(xiàn)配液系統的情況。然而，在設備設計定義階段，顯然無(wú)法通過(guò)實(shí)際的系統測試來(lái)決定泵的大小選型。那么，制藥企業(yè)需要提供明確的最終緩沖液信息，然后設備設計人員才能根據緩沖母液的濃度極限和流量設計配方。利用這些配方，就可以使用一些計算工具來(lái)確定泵的數量和大小，以及母液的濃度。
隨著(zhù)一次性?xún)σ合到y的引入，它有效避免了清洗驗證和批次間的在線(xiàn)蒸汽操作。另一方面，為了避免在稀釋過(guò)程中引入偏差，在線(xiàn)稀釋系統需要精確地準備固定濃度的母液，從而保證稀釋后的終濃度，pH，電導等關(guān)鍵質(zhì)量參數符合要求。配液后對pH和電導進(jìn)行微調，也是另一種符合PAT的方法。但是這種方法仍然會(huì )影響緩沖液濃度，這是在線(xiàn)配液和在線(xiàn)稀釋的一個(gè)本質(zhì)區別。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥用水系統、無(wú)菌與生物工藝系統的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，國際制藥工程協(xié)會(huì )（ISPE）水與蒸汽系統課題培訓專(zhuān)家，國家藥品監督管理局檢查員培訓專(zhuān)家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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