我國實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》已有十余年時(shí)間，參考當前國際藥典和相關(guān)國際組織對制藥用水的技術(shù)要求，結合以基于風(fēng)險的原則和我國制藥用水以及設備的整體狀況，進(jìn)一步健全制藥用水標準體系，完善中國藥典收載的0261制藥用水通則、藥典水的分類(lèi)與項下質(zhì)量標準的設定，加強制藥用水的源頭和過(guò)程控制要求，推進(jìn)先進(jìn)、節能、環(huán)保的工藝設施的應用，提高制藥用水的質(zhì)量對進(jìn)一步保障藥品的安全性具有非常重大的意義。雖然各個(gè)國家或地區的藥典對純化水與注射用水的檢測指標項各不相同，但電導率、總有機碳、微生物限度及細菌內毒素這四個(gè)指標均是其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，表1為最新版美國藥典純化水與注射用水的項下指標對比。

       表1 美國藥典43版的制藥用水

       備注：（1）在USP-NF通則"相對溶解度描述"中，注射用水的NF類(lèi)為溶劑，制藥用水：清澈，無(wú)色，無(wú)味的液體；（2）美國藥典規定：散裝純化水的電導率需符合散裝注射用水USP<645>規定。（3）商業(yè)用途的散裝注射用水；（4）薄膜過(guò)濾的活菌平板計數法并不是美國藥典的法定強制檢測方法，美國藥典鼓勵用戶(hù)開(kāi)發(fā)替代方法。

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       在制藥工業(yè)領(lǐng)域，連續化生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)被現代制藥企業(yè)廣泛采用。2019年，美國食品藥品監督管理局（FDA）出版了工業(yè)指南《連續制造的質(zhì)量考量》，其目的是更好的服務(wù)于藥品生產(chǎn)工藝創(chuàng )新。制藥用水系統屬于典型的連續化生產(chǎn)系統，基于質(zhì)量源于設計、過(guò)程分析技術(shù)與參數放行理念對現代制藥工業(yè)帶來(lái)的潛在價(jià)值與現實(shí)回報，美國藥典在中有如下描述：這一相當徹底的改變是利用電導率屬性以及允許在線(xiàn)測量的TOC屬性，這是一個(gè)重大的哲學(xué)變革，使工業(yè)得以實(shí)現重大費用節省。美國藥典制藥用水的主要發(fā)展歷程如下：

       1820年，美國藥典第一版（USP1）的純化水與注射用水均采用傳統的理化濃度測試法，Ca²⁺, SO^42-, CO₂, NH₃, Cl-, pH和易氧化物均被列入了藥典散裝純化水與散裝注射用水的強制檢測項，傳統理化濃度測試法的關(guān)鍵質(zhì)量屬性設定原則在美國持續了一百多年；

       1989年，隨著(zhù)過(guò)程分析技術(shù)的不斷成熟，美國藥品研究和制造商協(xié)會(huì )（PhRMA）主張在不影響水質(zhì)的前提下，尋求改進(jìn)水的檢測方法，美國水質(zhì)委員會(huì )（WQC）成立；

       1991年，在美國水質(zhì)委員會(huì )的組織下，美國藥典等相關(guān)方開(kāi)始研究氯離子與銨離子的電導率模型，科學(xué)論證過(guò)程分析技術(shù)用于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數放行；

       1996年5月，USP23增補5刪除了5個(gè)化學(xué)純度檢測項（Ca²⁺, SO4^2-, CO₂, NH₃, Cl-），增加對純化水和注射用水進(jìn)行<645>水的電導率與<643>總有機碳測定；

       1998年11月，USP23增補8刪除了pH測定與易氧化物法。事實(shí)證明，如果通過(guò)了USP<645>水的電導率測試，pH測試肯定能通過(guò)；

       2002年，美國藥典、歐洲藥典與日本藥典同意開(kāi)始對制藥用水的部分內容進(jìn)行協(xié)調統一，歐洲藥典收錄了高純水；

       2005年，美國藥典純蒸汽專(zhuān)論生效，部分滅菌藥典水的化學(xué)測定被電導率測定法替代；

       2008年，美國藥典修訂包裝水專(zhuān)論，彌補了包裝藥典水的漏洞；

       2009年，USP<645>水的電導率與USP<643>總有機碳測定進(jìn)行了十年來(lái)的第一次重大修訂；

       2010-2013年，透析用水專(zhuān)論和通則的重要更新，收錄新的專(zhuān)論<644>溶液的電導率（步驟4），更新USP<645>水的電導率與USP<643>總有機碳測定，總有機碳測定法作為易氧化物測試的替代方法應用幾種滅菌藥典水中；

       2018年8月1日，修訂版USP<1231>制藥用水正式生效；

       2018年至今，USP研究實(shí)驗室分析中易氧化物法與總有機碳測定法的等效性，協(xié)調分析用水命名的統一；

       （一）美國藥典

       《美國藥典》（United States Pharmacopoeia，USP）是由美國藥典委員會(huì )編寫(xiě)的。美國藥典是美國政府對藥品質(zhì)量標準和檢定方法作出的技術(shù)規定，也是藥品生產(chǎn)、使用、管理、檢驗的法律依據。USP中編號小于1000的通則為通用測試及檢測，屬于官方法定方法且強制執行，例如USP<645>水的電導率（water conductivity）與USP<643>總有機碳（Total organic carbon）；USP中編號1000~1999的通則為通用信息，屬于官方法定方法但并不需要強制執行，例如USP<1231>制藥用水（water for pharmaceutical purposes）與USP<1230>透析用水（water for hemodialysis applications）。USP中編號2000以上的通則只適用于用途為膳食成分和膳食補充劑的物質(zhì)。國家處方集（NF）收載了USP尚未收錄的新藥和新制劑?！睹绹幍?國家處方集》的第一版是1820年12月15日正式發(fā)布，目前，最新版是USP43-NF38。

       《美國藥典》收錄了很多關(guān)于制藥用水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細標準，其中包括散裝類(lèi)型的藥典水，包括純化水、血液透析用水、散裝注射用水、純蒸汽；另外，《美國藥典》還收錄了包裝類(lèi)型的藥典水，包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水，詳細內容可參見(jiàn)美國藥典USP1231章節（表2）。

       表2 美國藥典制藥用水的分類(lèi)

       （二）美國cGMP及配套指南

       FDA cGMP是美國對食品、營(yíng)養補充劑和藥品生產(chǎn)操作的法定標準。cGMP的各個(gè)具體標準是根據具體產(chǎn)品類(lèi)型而定的，其內容包括廠(chǎng)房建設、人事要求、衛生條件以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理和紀錄等，對此標準的監督與實(shí)施由FDA來(lái)執行?！睹绹?lián)邦法規》（CFR）將發(fā)表在"聯(lián)邦公報"的一般性和永 久性法規集合成冊的法規典籍。CFR的法規涵蓋各方面主題，其中第21篇"食品與藥品"是美國食品藥品監督管理局（FDA）管理食品和藥品的主要法規依據，該篇有9卷、3章、共1499部。其中，第1到8卷都是第1章"健康與人類(lèi)服務(wù)部，食品與藥品監督管理局；第9卷包含第2章"司法部毒品強制執行局以及第3章"毒品控制政策辦公室"。

       美國FDA cGMP的正文描述中并沒(méi)有太多關(guān)于制藥用水的直接要求，涉及到制藥用水的設計要求也非常少。美國FDA cGMP要求"接觸藥品成分、工藝原料或藥物產(chǎn)品的表面不應與物料發(fā)生反應、附著(zhù)或吸附而改變藥物的安全、均一性、強度、質(zhì)量或純度"。如下內容是美國FDA cGMP對于制藥用水系統的一些默認要求：排放口需滿(mǎn)足空氣阻斷的要求；制藥用水用換熱器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器；儲罐需安裝呼吸器；需要有日常維護計劃；需要有清洗和消毒的書(shū)面規程并保有記錄；需要有制藥用水系統標準操作規程。

       美國FDA自1993年發(fā)布《高純水系統檢查指南》（英文名：Guide to inspections of high purity water systems）后，一直未做過(guò)更新。進(jìn)入二十一世紀后，在FDA官方注釋下，美國制藥企業(yè)更多的參考官方合作的團體標準來(lái)指導水與蒸汽系統的設計與實(shí)施。其主要的團體標準包括《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第四冊-水和蒸汽系統》和《美國機械工程師協(xié)會(huì )-生物加工設備》等。

       （1）cGMP指南---《高純水系統檢查指南》

       高純水系統是每個(gè)制藥企業(yè)必不可少的一部分。水的質(zhì)量常常影響藥物研究及生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)重要環(huán)節，其對控制藥物產(chǎn)品質(zhì)量起著(zhù)至關(guān)重要的作用，水系統自然也成為FDA現場(chǎng)檢查時(shí)關(guān)注的重點(diǎn)。其中水樣的檢測結果，匯總數據，調查報告和其他數據，打印的系統圖紙以及相關(guān)SOP都是FDA檢查員關(guān)注的重點(diǎn)，從高純水系統的設計到日常操作及維護都有很多事情需要企業(yè)工作人員的高度主意。

       《高純水系統檢查指南》主要從微生物的角度，討論并評估了原料藥與制劑生產(chǎn)過(guò)程中用到的高純水系統。本指南還探討了不同類(lèi)型的水系統設計，以及和這些系統相關(guān)的問(wèn)題。與其他指南一樣，本指南不具備排他性，只是提供了高純水系統審核和評估的背景信息和指導。1993年執行的《藥品質(zhì)量控制微生物實(shí)驗室檢查指南》（Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories）也提供了相關(guān)的指導信息?！陡呒兌人到y檢查指南》對制藥用水的一些關(guān)鍵性要求如下：要求死角最少；要求注射用水回路的用點(diǎn)處無(wú)過(guò)濾器；大多數注射用水分配系統管道材質(zhì)為316L不銹鋼；換熱器采用雙端板設計或采用壓差監測；要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度需符合要求；使用衛生型密封泵；靜止保存時(shí)24小時(shí)內使用；生產(chǎn)無(wú)菌藥品時(shí)，最后沖洗用水質(zhì)量需達到注射用水標準；純蒸汽中不含揮發(fā)性添加物。

       （2）團體標準---《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第四冊-水和蒸汽系統》

       國際制藥工程協(xié)會(huì )（International Society For Pharmaceutical Engineering，ISPE）創(chuàng )立于1980年，是致力于培訓制藥領(lǐng)域專(zhuān)家并提升制藥行業(yè)水準的世界最 大的非盈利組織之一。當時(shí)在制藥行業(yè)，有一群走在行業(yè)前端的業(yè)內人士，他們希望能與同行的其他公司進(jìn)行交流及合作，以提高生產(chǎn)效率，而一個(gè)世界性的組織可以為制藥行業(yè)的技術(shù)專(zhuān)家們提供有關(guān)實(shí)際應用的信息。

       自成立后的40多年以來(lái)，ISPE已經(jīng)在全球擁有超過(guò)25000名會(huì )員，成為了提供行業(yè)信息、法規走勢和生產(chǎn)技術(shù)等各方面的交流平臺，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用。在美國坦帕州設有全球總部，在布魯塞爾設有歐洲總部，亞洲總部在新加坡。1997年，美國FDA對ISPE做出了如下評語(yǔ)："感謝你們與FDA共同合作對美國及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻。"

       2008年4月ISPE設立了中國辦公室，為所有中國地區的會(huì )員提供服務(wù)。隨著(zhù)在中國的發(fā)展，ISPE于2011年10月在中國推出了新的中文COP論壇 ，旨在搭建一個(gè)同業(yè)人士共同交流，分享最 佳實(shí)踐，解決工作中的難題，同時(shí)拓展人脈的平臺。ISPE制藥論壇目前涵蓋"關(guān)鍵公用工程、生物技術(shù)、藥品生命周期、調試與確認、原料藥、無(wú)菌、口服固體制劑、良好自動(dòng)化規范"等主要的制藥主題。無(wú)論面對面的會(huì )談或是通過(guò)網(wǎng)上虛擬社區進(jìn)行交流，都促成ISPE會(huì )員們溝通、分享以及互相協(xié)調。

       《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第四冊-水和蒸汽系統》，英文名為"ISPE Baseline Volume4 ：Water and Steam Systems"，屬于FDA合作框架下的團體標準。該指南主要是為了調控適應美國國內市場(chǎng)，并遵循美國標準。歐洲和其他非美國標準可能在將來(lái)的修訂版中合并。目前，《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第四冊-水和蒸汽系統》的最新版是2019年修訂的第三版。

       《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第四冊-水和蒸汽系統》用于設計、建造和運行新建的水和蒸汽系統，它既不是一個(gè)標準，也不是一個(gè)詳細的設計指南。水和蒸汽系統的調試和確認工作可參見(jiàn)《國際制藥工程協(xié)會(huì )基準指南第五冊-調試和確認》。該指南將目的集中在工程問(wèn)題上，并提供了水和蒸汽系統的有效成本管理。在包含非工程問(wèn)題（例如：微生物問(wèn)題）的地方，也包含這些信息，來(lái)強調在水和蒸汽系統設計方面出現的問(wèn)題及其影響的重要性，因此，并不是廣泛包含這些非工程問(wèn)題，同時(shí)，在許有技術(shù)輸入的地方，應當征求QA部門(mén)和技術(shù)專(zhuān)家的建議。

       （3）團體標準---《美國機械工程師協(xié)會(huì )-生物加工設備》

       由美國機械工程師協(xié)會(huì )（ASME）發(fā)布的《美國機械工程師協(xié)會(huì )-生物加工設備》標準（簡(jiǎn)稱(chēng)ASME BPE標準）是全球范圍內唯一的生物醫藥生產(chǎn)設備標準， ASME BPE標準在1997年首次出版, 旨在保證制藥、生物制藥和個(gè)人護理行業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)所使用的生產(chǎn)設備能夠達到統一的、可以接受的質(zhì)量水平，這些行業(yè)都有嚴格的衛生要求，特別是衛生級管件、接頭及配件，一般均采用ASME BPE標準。目前，該國際標準已經(jīng)被30多個(gè)國家認可，最新版是2019年修訂的《ASME BPE》（2019版）。

       ASME BPE規范是針對生物過(guò)程設備的建造規范，具體涵蓋的生物過(guò)程設備包括壓力設備，管線(xiàn)和管件；涵蓋了系統的設計和制造，設備及管線(xiàn)的設計、材料、制造、加工、檢查、測試和認證等環(huán)節。其中壓力設備制造中比較多的引用了ASME第VIII卷，工藝管線(xiàn)則引用了B31.3，所以在執行ASME BPE標準的同時(shí)，要結合其所引用相關(guān)的ASME壓力容器及管路的建造標準，而這些建造標準又引用了其他的規范，如材料引用ASME的材料規范（第II卷）和ASTM材料標準，焊接引用了ASME的焊接規范（第IX卷）以及無(wú)損探傷引用了ASME無(wú)損探傷規范（第V卷）的標準，這些文件和ASME BPE標準一起形成了生物過(guò)程設備的規范體系。關(guān)于水和蒸汽系統的相關(guān)內容可參見(jiàn)《美國機械工程師協(xié)會(huì )-生物加工設備》的SD-4章節 潔凈公用工程。

       作者簡(jiǎn)介：

       張功臣，中國藥典制藥用水標準體系課題組成員