《中國藥典》規定：水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備。世界衛生組織（WHO）將制藥用水中的雜質(zhì)列為潛在雜質(zhì)來(lái)源之一，制藥用水管理的本質(zhì)是控制水中的化學(xué)純度與微生物負荷，并保持穩定。制藥用水通常作為原料、輔料或溶劑，不僅廣泛應用于藥品、藥用輔料和藥包材的生產(chǎn)過(guò)程，還大量應用于藥物制劑的制備中。WHO及各國藥品監管機構均高度關(guān)注制藥用水的技術(shù)指南及標準，近十年來(lái)，國外主要藥品監管機構對于制藥用水的技術(shù)指南及標準系統更新較快，相關(guān)標準體系的主要文件見(jiàn)表1。

表1 全球制藥用水標準體系匯總表

       縱觀(guān)中國、WHO與歐美制藥用水的技術(shù)文件及標準體系，2021年以來(lái)各有關(guān)機構關(guān)于制藥用水的征求意見(jiàn)稿或正式頒布法規均注重了“監管法規與行業(yè)規范相結合、通用要求與標準規定相結合”，這一指導方針有助于進(jìn)一步落實(shí)企業(yè)主體責任，加強藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理，保障公眾用藥安全。

       一、WHO簡(jiǎn)介

       世界衛生組織（WHO，簡(jiǎn)稱(chēng)世衛組織）是聯(lián)合國下屬的專(zhuān)門(mén)機構，于1948年4月7日成立，總部位于瑞士日內瓦，共有6個(gè)區域辦事處，150個(gè)國家辦事處，現有7000多名工作人員。世界衛生組織是國際上最 大的政府間衛生組織，只有主權國家才能參加，其主要職能包括促進(jìn)流行病和地方病的防治；提供和改進(jìn)公共衛生、疾病醫療和有關(guān)事項的教學(xué)與訓練等。

       二、2012版《WHO GMP：制藥用水》

       2012年，WHO第970號技術(shù)報告在附件2《 WHO GMP：制藥用水》（英文名：WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use）中對制藥用水提出了明確要求，具體內容如下：

       (1)水的一般原則  WHO GMP重點(diǎn)關(guān)注水系統能否穩定、持續的生產(chǎn)符合預期質(zhì)量的制藥用水；水系統投入使用前需得到QA部門(mén)的批準；水系統的水源和制備得到的散裝純化水和散裝注射用水中的電導率、總有機碳、微生物、細菌內毒素和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測并將結果進(jìn)行記錄；使用化學(xué)消毒劑的系統，需要證明消毒劑已被完全去除；

       (2)水的質(zhì)量標準  對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標準進(jìn)行了明確的描述；

       (3)提出了不同類(lèi)型水在工藝和劑型中應用的指導原則，明確藥品藥監機構將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標準和原則，對制藥用水的質(zhì)量要求需考慮中間品或最終產(chǎn)品的特性，對高純水有明確的技術(shù)說(shuō)明，同時(shí)，純蒸汽的冷凝水質(zhì)量標準與注射用水質(zhì)量標準一致；

       (4)水純化系統  飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法與一般原則應遵循WHO GMP的相關(guān)規定。

       (5)水儲存與分配系統  儲存與分配系統是水系統的重要組成部分，所用材質(zhì)需適用于各種質(zhì)量的制藥用水并保證不對水質(zhì)產(chǎn)生負面影響。儲存與分配系統需要設計良好的消毒或殺菌措施，以便有效控制微生物負荷。水溫最好控制在70～80℃為宜，15～20℃也是可以認可的。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝衛生型呼吸器、壓力監控和爆破裝置，并具備有效緩沖能力，以滿(mǎn)足連續運行和間歇生產(chǎn)的需求。應保持管道系統時(shí)刻處于湍流狀態(tài)、避免系統出現死角（L<3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學(xué)消毒（臭氧，使用前去除）均是控制微生物負荷的有效方法；

       (6)水系統運行時(shí)的考慮  需要有試車(chē)與調試工作，并完成工廠(chǎng)測試報告（FAT）和現場(chǎng)測試報告（SAT），需要有驗證計劃并遵循設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）和運行確認（OQ）原則，性能確認（PQ）按三階段法進(jìn)行，需對系統進(jìn)行持續監測，水系統應有良好的維護保養計劃，定期對水系統進(jìn)行檢查和回顧；

       (7)水系統的檢查  制藥用水系統要接受監管部門(mén)的檢查。使用者應定期審核及自查供水系統。應保留記錄。

       三、2021版《WHO GMP：制藥用水》

       2020年5 月20日，世界衛生組織（WHO） 修訂了自 2012 年起生效的制藥用水指南，發(fā)布《WHO GMP：制藥用水》征求意見(jiàn)草案（2020版）。根據反饋意見(jiàn)，2020年7 月 30 日，WHO發(fā)布了該指南草案的修訂稿，用于二次征求意見(jiàn)?；诘诙握髑笠庖?jiàn)收到的反饋，將形成最終版本，并已于2021年3月29日發(fā)布了第55屆藥物制劑專(zhuān)家委員會(huì )（ECSPP）會(huì )議技術(shù)報告1033（TRS 1033），定稿了2021版《WHO GMP：制藥用水》（表2）。

表2 2021版《WHO GMP：制藥用水》活動(dòng)計劃

       與《WHO GMP：制藥用水》征求意見(jiàn)草案（2020版）相比，2021版定稿指南的主要修訂變化包括：在“水質(zhì)要求和使用背景”章節，WHO 對于減少與水的生產(chǎn)、貯存和分配有關(guān)的風(fēng)險方面的建議中，對措辭進(jìn)行了修改，將上一版中“采取適當措施以防止（prevent）化學(xué)和微生物污染以及在適當情況下防止微生物繁殖和內毒素的形成”改為了“采取適當措施以最 大程度地減少（minimize）化學(xué)和微生物污染以及在適當情況下最 大程度地減少微生物繁殖和內毒素的形成。”在整個(gè)定稿指南內容中都對這方面的措辭進(jìn)行了相應的修改。在“制藥用水系統的一般原則”章節，更詳細的說(shuō)明了確認階段的內容，“確認可能包括用戶(hù)需求標準（URS）、工廠(chǎng)驗收測試（FAT）、現場(chǎng)驗收測試（SAT）以及安裝確認（IQ）、操作確認（OQ）和性能確認（PQ）階段。系統的放行和使用應獲得質(zhì)量部門(mén)的批準，例如 , 在確認和驗證的適當階段的質(zhì)量保證（QA）。”在“水質(zhì)標準”章節，刪除了“其它級別的水”小節。在“水的分配”章節，增加了一個(gè)小節 , 水分配系統的“組件應加標識并貼標簽。應指明水的流動(dòng)方向。”在“持續系統監測”章節，WHO 指出“應研究不良趨勢和超限結果的根本原因，然后采取適當的糾正預防措施。”定稿指南中，WHO 增加了對“散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時(shí)鑒別微生物”的要求。

       2021版《WHO GMP：制藥用水》強調：水的制備、儲存與分配過(guò)程中對水質(zhì)（包括微生物和化學(xué)質(zhì)量）的控制，是一個(gè)重要關(guān)注點(diǎn)。與其他產(chǎn)品和工藝成分不同，水通常是來(lái)自一個(gè)按需運行的系統，在使用之前不會(huì )進(jìn)行檢測，也不會(huì )進(jìn)行批放行，因此確保水質(zhì)符合所需要求就至關(guān)重要了。2021版《WHO GMP：制藥用水》的主要修訂和關(guān)注的內容包括：

       (1)強調了水的等級應與產(chǎn)品性質(zhì)、用途、階段相匹配；

       (2)描述水的質(zhì)量標準時(shí)，引用了歐洲藥典的相關(guān)內容；

       (3)強調飲用水系統的設計、建造和調試要求通常由當地法規控制，用于制備藥典水的飲用水系統通常不需要進(jìn)行獨立的確認或驗證；

       (4)強調結構材料應適當，它應該是非浸出、非吸附、非吸收和耐腐蝕的。通常建議使用316L等級的不銹鋼材料或PVDF的非金屬材料。法蘭盤(pán)、連接頭和閥門(mén)應該是衛生型設計。閥門(mén)應該是鍛造隔膜閥或機加工閥體，其使用點(diǎn)結構便于排水。材料的選擇應考慮到預期的消毒方法；

       (5)不銹鋼系統應進(jìn)行軌道焊接，并在必要時(shí)進(jìn)行手工焊接。材料之間的可焊接性應通過(guò)規定的過(guò)程證明保持焊接質(zhì)量。應保留此類(lèi)系統的文件，并且至少應包括焊工的資格、焊工的設置、工作階段的試件（焊縫樣品）、所用氣體的質(zhì)量證明、焊機校準記錄、焊縫識別和加熱編號，以及所有焊縫的記錄。檢查一定比例的焊縫的記錄、照片或錄像（例如100％手工焊，10％自動(dòng)軌道焊）；

       (6)安裝系統時(shí)應提高排水性，建議的最小斜率為1/100；

       (7)應提供在線(xiàn)測量總有機碳（TOC）、電導率和溫度的措施。

       (8)應研究不良趨勢和超限結果的根本原因，然后采取適當的糾正預防措施。散裝注射用水（BWFI）發(fā)生微生物污染時(shí)應鑒別微生物的種類(lèi)。

       【作者簡(jiǎn)介】張功臣，中國藥典制藥用水標準體系課題組成員