質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中中，制藥配料工藝系統、在線(xiàn)清洗系統與在線(xiàn)消毒/滅菌系統是整個(gè)藥品生產(chǎn)環(huán)節中的核心組成部分。單元操作是系統組成的要素，在制藥生產(chǎn)工藝中，核心的單元操作主要有投料、攪拌、混合、加熱、冷卻、輸送、離心、萃取、結晶、過(guò)濾、灌裝等。制藥配液系統中的攪拌技術(shù)分為不銹鋼攪拌技術(shù)與一次性攪拌技術(shù)兩大類(lèi)。
不銹鋼攪拌系統廣泛應用金屬合金類(lèi)材料，在制藥領(lǐng)域被用于混勻同質(zhì)化液體和固體。大致可以分為液/液混合與固/液混合兩種常規應用。隨著(zhù)時(shí)間推移，不銹鋼配液系統在制藥工藝中的運用越來(lái)越廣泛，也越來(lái)也自動(dòng)化，從早期的手工配料、半自動(dòng)配料到現在的智能化配制，操作體積從原來(lái)的幾升到幾十升，現在可高達幾萬(wàn)升甚至更高；使用范圍覆蓋化學(xué)藥、中藥及生物制品等。
一次性攪拌技術(shù)在制藥領(lǐng)域被用于混勻同質(zhì)化液體和固體。大致可以分為液/液混合，固/液混合和固/固混合三種應用。隨著(zhù)時(shí)間推移，一次性使用的混合系統在無(wú)菌制藥下游工藝中的運用越來(lái)越廣泛：操作體積從原來(lái)的幾十升到幾百升，現在可高達幾千升；使用范圍覆蓋化藥，蛋白藥物到**；運用到的工藝點(diǎn)也從原來(lái)的無(wú)菌制劑向前推進(jìn)到中間體儲存調節，下游病毒滅活等的關(guān)鍵步驟。因為在運用點(diǎn)上更趨向接近于產(chǎn)品的最終劑型，或關(guān)鍵工藝點(diǎn)，所以對一次性攪拌袋的完整性，顆粒釋放，溶出析出物更為敏感。
根據一次性攪拌系統的攪拌模式，至少可以分為5大類(lèi)：
（1）搖擺式攪拌：波浪式攪拌系統由一次性枕型袋和搖擺平臺組成。一次性枕型袋充入液體后放置于搖擺平臺上，液體通過(guò)搖擺平臺的有規律搖擺形成前后或軌道運動(dòng)，在液體表面形成波浪從而達到混合效果。搖擺的角度和頻率決定了產(chǎn)生波浪的大小和速度。攪拌混合的效果取決于搖擺的強度和混合的時(shí)間。該類(lèi)攪拌一般適用于液/液混合的模式。
（2）機械軸攪拌：機械軸攪拌又分為上攪拌和底攪拌兩種模式。它們都是通過(guò)電機驅動(dòng)機械軸轉動(dòng)或擺動(dòng)，從而使用槳葉或攪拌棒在3D形狀的一次性攪拌袋內對液/液或固/液進(jìn)行攪拌混勻。該3D的攪拌袋需要一定固定形狀的容器做支撐（一般為圓筒型或立方體型），以保證攪拌袋的形狀和對抗袋子內部的水壓。常規的機械軸上攪拌是在3D攪拌袋的頂部安裝一次性的攪拌槳或攪拌棒，或者使用可重復使用的攪拌槳/棒，但是將它們置于一個(gè)硅膠內管封閉的套筒內使它們不與料液發(fā)生接觸。機械軸底攪拌的攪拌槳置于一次性攪拌袋的底部，相對于上攪拌模式，底攪拌系統受處理液體液面高度的限制較小，但是對機械軸封閉要求比較高。攪拌效果主要取決于槳葉的形狀，尺寸，轉速等綜合參數，由于是電機驅動(dòng)，所以一般情況輸出功率越大，攪拌效果越好?？蛇\用于粘稠難攪拌的料液混勻。
（3）磁力攪拌：磁力攪拌系統是一次性攪拌系統最常用的模式。通過(guò)電磁力驅動(dòng)在3D攪拌袋底部的攪拌槳葉轉動(dòng)，從而達到液/液或固/液的混勻效果。磁力攪拌系統的一次性攪拌槳內置于攪拌袋內，可分為磁軸承攪拌系統和磁懸浮攪拌系統這兩大類(lèi)。磁軸承攪拌系統的攪拌槳葉和攪拌袋底部由惰性軸承相連接，槳葉轉動(dòng)起來(lái)不與袋子內部膜材發(fā)生接觸。而磁懸浮系統采用的是超導驅動(dòng)，一旦形成穩定磁場(chǎng)后，攪拌槳懸浮并旋轉進(jìn)行攪拌混勻。磁懸浮攪拌槳在袋內無(wú)軸承和封條，因此無(wú)懸浮葉槳和袋子膜材質(zhì)或軸承之間的摩擦，被公認為超凈的攪拌系統。主要被運用在制劑灌裝的關(guān)鍵工藝點(diǎn)環(huán)節。與機械軸攪拌一樣，3D磁力攪拌袋需要固定形狀的容器做支撐。一般支撐容器為圓筒型或立方體型。從混合效率來(lái)看，立方體的支撐容器能帶來(lái)更好的混合效率，因為立方體支撐容器的四壁形成天然的擋板，有助于打破層流擴大攪拌范圍。如果配液系統采用圓筒型的支撐容器，大體積的混合建議使用偏心模式，即攪拌槳在攪拌袋底部的偏心位置。
（4）循環(huán)式攪拌：循環(huán)式攪拌分為外循環(huán)攪拌和內循環(huán)攪拌兩類(lèi)（圖1）。外循環(huán)是將一次性袋子內的料液通過(guò)蠕動(dòng)泵抽出來(lái)通過(guò)外部管路再次循環(huán)進(jìn)袋子內，經(jīng)過(guò)多次再循環(huán)從到達到混勻的效果。一般只適用于液/液混合的模式。而內循環(huán)是在袋子底部中集成一個(gè)磁力驅動(dòng)渦輪，渦輪像離心泵一樣運轉，槳袋子內部的液體垂直抽下來(lái)再通過(guò)特別設計的出口易水平方向沿著(zhù)底部排出，沖向袋子的低角從而轉向沖擊到袋體的頂部完整一個(gè)完整的內部循環(huán)。袋子內部將持續保持著(zhù)這樣的3D內部循環(huán)直到料液混合均勻。
圖1 循環(huán)式攪拌
（5）震動(dòng)混合攪拌：震動(dòng)混合器一般是由有3D支撐的一次性袋子和一個(gè)集成在袋子內部的軸承及表面具有多個(gè)錐形穿孔的碟片式槳葉構成（圖2）。震動(dòng)通過(guò)軸承傳輸到碟片式槳葉錐形孔而產(chǎn)生伯努利效應,這種振動(dòng)導致液體通過(guò)錐孔向上或向下出從而達到混合的效果。該攪拌模式只適用于低粘稠度的液/液混合。
圖2 震動(dòng)混合攪拌
篩選一次性配液系統需要從工藝的需求來(lái)考慮，包括表1列出的因素：
表1篩選一次性配液系統的工藝需求因素
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥用水系統、無(wú)菌與生物工藝系統的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，國際制藥工程協(xié)會(huì )（ISPE）水與蒸汽系統課題培訓專(zhuān)家，國家藥品監督管理局檢查員培訓專(zhuān)家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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