好的靶點(diǎn)能夠成就好的藥物。就像TNF-ɑ之于"藥王"Humira，PD-1/PD-L1之于Opdivo/Tecentriq，那么凝血因子X(jué)a會(huì )不會(huì )像前兩個(gè)那樣，成就新一代暢銷(xiāo)藥呢？筆者認為答案是毋庸置疑的。
在2017年全球暢銷(xiāo)藥TOP10中，以凝血因子X(jué)a為靶點(diǎn)的藥物就有2個(gè)，分別為阿哌沙班和利伐沙班，到2022年這兩個(gè)藥物仍然在全球暢銷(xiāo)藥TOP10中，具體如下表所示：
2017年全球暢銷(xiāo)藥TOP10
（注：數據來(lái)源于各公司年報，2022年排名及預測銷(xiāo)售額來(lái)源于EvaluatePharma，瑞士法郎兌美元來(lái)源于2018年5月8日數值）
凝血因子X(jué)a成就全球最暢銷(xiāo)抗凝血藥
阿哌沙班2017年全球銷(xiāo)售額為73.95億美元，在2017年全球抗凝血藥中排名No.1，可以說(shuō)靶點(diǎn)凝血因子X(jué)a成就全球最暢銷(xiāo)抗凝血藥。
阿哌沙班和利伐沙班均屬于凝血因子X(jué)a直接抑制劑。凝血因子X(jué)a屬于絲氨酸蛋白酶，位于內源性和外源性凝血途徑共同途徑的起點(diǎn)，是凝血過(guò)程中的關(guān)鍵結合點(diǎn)，凝血因子X(jué)a能和V在磷脂膜上結合形成凝血酶原復合物，該復合物能夠激活Ⅱ因子（凝血酶原）向Ⅱa因子（凝血酶）轉化，在凝血酶的作用下纖維蛋白原轉化成纖維蛋白最終形成生理凝血現象。凝血因子X(jué)a直接抑制劑能夠直接結合Xa的活性位點(diǎn)，從而阻斷它與其底物的相互作用，由于凝血過(guò)程中存在生物信號擴大化，因此抑制1mol凝血因子X(jué)a就能夠抑制1000mol凝血酶的產(chǎn)生。值得一提的是，Xa直接抑制劑與間接抑制劑不同，不依賴(lài)抗凝血酶發(fā)揮作用，而且能夠抑制凝血酶原復合物結合的Xa，此外，Xa直接抑制劑沒(méi)有直接抑制血小板的形成或黏附，出血的風(fēng)險會(huì )降低。Xa直接抑制劑的這些特性使其成為抗血栓領(lǐng)域極具前景的藥物。
血液凝固過(guò)程
目前共有4款凝血因子X(jué)a直接抑制劑在全球上市，戲稱(chēng)沙班類(lèi)，分別為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及貝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班這兩個(gè)藥物已在中國上市，并進(jìn)入新版醫保目錄，具體如下表所示：
全球已上市凝血因子X(jué)a直接抑制劑
（注：資料來(lái)源于FDA、CFDA官網(wǎng)）
豪森和正大天晴各下一城
上述四種沙班類(lèi)藥物的核心專(zhuān)利中國到期時(shí)間均在2020-2022年之間，其中利伐沙班和阿哌沙班仿制局面較為激烈，而依度沙班和貝曲沙班尚未在國內上市，仿制熱度較低。
截至目前，國內共有超過(guò)20家藥企申請了利伐沙班的仿制藥，包括齊魯醫藥、國藥集團、雙鷺藥業(yè)以及四川科倫等，目前僅正大天晴和江蘇嘉逸完成了BE試驗，其中正大天晴在今年2月份正式報產(chǎn)；與此同時(shí)，國內共有近20家藥企申請了阿哌沙班的仿制藥，其中，正大天晴、豪森、南京潤諾、江西青峰和卡文迪許等多家藥企向CFDA遞交了申請，并已拿到臨床批件，在今年2月份，豪森超越諸多有力競爭對手順利拿下首仿，并獲得優(yōu)先審評資格。
沙班類(lèi)藥物市場(chǎng)規模近300億美元
據業(yè)內人士分析，未來(lái)10年，全球沙班類(lèi)藥物的發(fā)展將呈現明顯的階段化特點(diǎn)：2017-2022年全球沙班藥物仍將保持較高的增長(cháng)速度，市場(chǎng)將以增量增長(cháng)為主，供求矛盾緩和，預計2022年全球沙班藥物的供給規模為247.2億美元，需求規模為241.6億美元；2022年之后，全球沙班類(lèi)藥物仿制藥將大量上市，沙班類(lèi)藥物的市場(chǎng)將被低價(jià)的仿制藥占領(lǐng)，市場(chǎng)競爭將逐步激烈，市場(chǎng)增速放緩，預計2026年全球沙班類(lèi)藥物的市場(chǎng)供給規模為282.4億美元，需求規模為271.9億美元。
目前中國處于市場(chǎng)推廣期，預計2017-2022年，在國外沙班類(lèi)藥物專(zhuān)利到期之前，中國沙班藥物應用規模仍將十分有限。2022年之后，隨著(zhù)國內仿制藥的上市，國外公司壟斷沙班類(lèi)藥物的局面將被打破，國內市場(chǎng)供需規模迅速擴大，預計到2026年中國沙班類(lèi)藥物的市場(chǎng)供給規模將達到284.7億元，需求規模將達到274.8億元。
帶動(dòng)副業(yè)解毒劑的誕生
2018年5月4日，Portola宣布FDA批準其新藥Andexxa®（凝血因子X(jué)a），用于在使用利伐沙班和阿哌沙班治療的患者，作為他們因為威脅生命或不受控制的出血而需要逆轉抗凝時(shí)的解毒劑。值得一提的是，這是目前獲批的首個(gè)也是唯一一款針對這一適應癥的解毒劑。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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