近日，北京加科思新藥研發(fā)有限公司宣布，其自主設計開(kāi)發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權的小分子口服抗腫瘤藥JAB-3068正式獲得美國FDA新藥臨床試驗批準，并且向中國CFDA遞交的新藥臨床試驗申請也啟動(dòng)審評。
加科思？這個(gè)公司估計沒(méi)幾個(gè)小伙伴聽(tīng)過(guò)，但提到其創(chuàng )始人王印祥博士，在業(yè)內想必無(wú)人不曉了。王印祥博士是何許人也？百度百科里是這么介紹的：
有業(yè)內資深人士是這樣評價(jià)王印祥博士的成就的，筆者深以為然。
然而，就在王印祥博士帶領(lǐng)貝達藥業(yè)從一個(gè)默默無(wú)聞的小公司發(fā)展成為中國抗癌第一股（醫藥界的"兩彈一星"）后，突然在2017年8月宣布離職。就像當年將和黃醫藥推上市后果斷離開(kāi)創(chuàng )建再鼎醫藥的杜瑩女士一樣，王印祥博士離開(kāi)貝達創(chuàng )建加科思應該有下一個(gè)更宏偉的目標。
那么王印祥博士創(chuàng )建的加科思第一個(gè)申報臨床的JAB-3068（應該就是JAB-3000）到底是啥呢？加科思是這樣描述這個(gè)"first in class"新藥的：
"盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但還是有約60-70%病人的腫瘤對PD1/PD-L1抗體治療沒(méi)有應答。最新的研究證實(shí)，除PD-1/PD-L1信號通路之外，腫瘤特異性 T細胞激活還需要其它信號通路的參與，JAB-3068的臨床前研究也證實(shí)了其不僅作用于PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。 研究顯示JAB-3068單獨口服給藥能夠促進(jìn)CD8+ T細胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無(wú)應答的腫瘤治療。"
這個(gè)保密功夫真是做到家了，看了只知道JAB-3068是一個(gè)小分子口服抗腫瘤藥，其他一概不知。不過(guò)，筆者打聽(tīng)到這個(gè)藥很可能是PTPN11抑制劑，而什么是PTPN11呢？維基百科是這么說(shuō)的：
PTPN11，就是SHP-2，SHP-2的全名為蛋白酪氨酸磷酸酶-2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2，SHP-2），一般由EGFR、 FGFR2、 HER2和ALK等酪氨酸激酶受體所驅動(dòng)，此類(lèi)酪氨酸激酶受體30%在人類(lèi)的癌癥細胞系中發(fā)生改變，活化調節著(zhù)細胞生長(cháng)和分化的MAPK分析信號途徑。SHP-2與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多種癌癥密切相關(guān)，簡(jiǎn)而言之，與許多癌癥相關(guān)。
SHP-2在細胞信號通路中的作用
而在2016年，來(lái)自諾華生物醫學(xué)研究所的研究團隊發(fā)現了一種能夠阻斷SHP-2磷酸酶的方法，并于2016年7月7日，將相關(guān)研究結果發(fā)表在《Nature》雜志上。具體研究結果如下：
隨后，研究者發(fā)現了一種化合物，可以填補SHP-2蛋白質(zhì)上靠近"轉軸"處的一個(gè)洞，然后像"膠水"一樣把其粘起來(lái)，當他們把這種化合物使用到長(cháng)有癌細胞的小鼠體內，癌細胞竟然最終消失了。這種化合物是一種被稱(chēng)為SHP099的抑制劑，它具有一個(gè)變構作用機制，能夠通過(guò)該機制在一個(gè)自抑制的結構中使SHP-2穩定，同時(shí)還能抑制RAS-ERK信號作用，通過(guò)這種方式，在人類(lèi)癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅動(dòng)的癌細胞的增長(cháng)。
那么這個(gè)"膠水"一樣的化合物到底是不是加科思開(kāi)發(fā)的JAB-3068呢？研究發(fā)現："在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個(gè)配體與PD-1的結合會(huì )導致PD-1的胞內結構域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會(huì )加速和加強自身免疫"，這個(gè)倒與JAB-3068的功能"可以與PD1/PD-L1抗體聯(lián)合應用，所以，JAB-3068將用于PD-1/PD-L1抗體無(wú)應答的腫瘤治療"不謀而合。此外，筆者在相關(guān)文章中發(fā)現了這樣一段話(huà)："隨著(zhù)研究的深入，免疫信號的下游通路會(huì )逐漸明晰，為小分子提供細胞內靶點(diǎn)。比如PD-1/PD-L1通路中involve phosphatase SHP1/2"，也間接印證了"JAB-3068的臨床前研究也證實(shí)了其不僅作用于PD-1信號通路的下游，而且可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。"
上述種種跡象表明，JAB-3068應該就是PTPN11抑制劑。值得一提的是，最近德克薩斯大學(xué)的一個(gè)新發(fā)現也與PTPN11抑制劑有關(guān)。
友情提示：上述皆為筆者推測，有知道確切消息的親們歡迎留言交流討論哦。
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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