【質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知】

       無(wú)菌藥品是指法定藥品標準中列有無(wú)菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等。生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動(dòng)物和人源的組織或液體等生物材料制備的，用于人類(lèi)預防、治療和診斷的藥品。

       無(wú)菌藥品與生物制品的生產(chǎn)須滿(mǎn)足其質(zhì)量和預定用途的要求，應限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。目前，隨著(zhù)我國制藥行業(yè)的快速發(fā)展，無(wú)菌藥品與生物制品在微生物控制方面的風(fēng)險管控能力已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展；而在內源性顆粒物污染的風(fēng)險管控方面，我國制藥行業(yè)還認識不足，需全行業(yè)同仁共同關(guān)注與警惕。

       316L材質(zhì)組成的注射用水系統、不銹鋼無(wú)菌與生物工藝系統中，焊接質(zhì)量與鈍化質(zhì)量是最為關(guān)鍵的兩個(gè)環(huán)節。在歐、美等發(fā)達國家的制藥工業(yè)領(lǐng)域，316L材質(zhì)（無(wú)論1.4435還是1.4404）均是使用鍛造加工成型工藝，不存在鑄造加工成型工藝的濫用。

       （1）焊接環(huán)節 必須采用至少99.99%的充氬保護，才能得到光亮有效的焊縫顏色，根據圖1的顏色對比表，要求至少為3級以上（含3級）的回火色才符合使用的要求，否則內窺鏡檢查將判定該焊口為不合格焊口并需要做重新焊接處理。

       圖1 內窺鏡氧化辨別圖

       （2）鈍化環(huán)節 就提高標準等級不銹鋼的抗腐蝕性而言，鈍化處理是選擇，也是必要程序?！禔SME BPE 2014》關(guān)于潔凈不銹鋼管道系統鈍化章節對鈍化工藝的設計、執行規范及驗收方法都給出了明確的闡述。內容涵蓋特種設備及BPE級設備在安裝、定位或改造之后所進(jìn)行的初始水沖洗、化學(xué)清洗、脫脂、鈍化及最終沖洗等程序的準備和執行，它還規定了針對與生物、制藥工程及個(gè)人護理用品業(yè)產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)系統及部件的鈍化工藝的審查辦法，同時(shí)提供了若干鈍化程序的信息及對各種鈍化工藝完成后的表面鈍化效果的確認方法。其特別指明所涵蓋的內容適用于316L不銹鋼及更高等規格合金材料。鍛造加工成型工藝組成的不銹鋼系統，鈍化技術(shù)方案應確保鈍化過(guò)程中各參數的合理性以實(shí)現對待處理系統中游離鐵的有效去除并能夠使鈍化效果驗收試件滿(mǎn)足表2中的各項要求。

       表2 鈍化效果檢測標準

       目前，在我國原材料市場(chǎng)上，按加工工藝的不同，隔膜閥、離心泵葉輪等關(guān)鍵部件分為鍛造件和鑄造件，雖然外觀(guān)上沒(méi)有太大區別，但在掃描電鏡下的影像圖下（圖3）卻有非常大的區別。需要注意的是，任何與酸洗鈍化工藝和鈍化膜等參數相關(guān)的判定標準與法規指南均是基于鍛造件的研究結果。例如，《藥品生產(chǎn)驗證指南》、《SJ 20893-2003不銹鋼酸洗和鈍化規范》、《ASTM A967》與《ASME BPE》等。

       圖3 鑄造與鍛造

       鑄造是指將金屬熔煉成符合一定要求的液體并澆灌進(jìn)鑄件模型，經(jīng)冷卻凝固、清整處理后得到有預定形狀、尺寸和性能的鑄件的工藝過(guò)程，鑄造屬于現代機械制造工業(yè)的基礎工藝，鑄造生產(chǎn)得到的毛坯成本相對低廉，對于形狀復雜、特別是具有復雜內腔的零件，更能顯示出它的經(jīng)濟性；同時(shí)它的適應性較廣，并具有較好的綜合機械性能。

       鍛造是指利用鍛壓機械對金屬坯料施加壓力，使其產(chǎn)生塑性變形以獲得具有一定機械性能、一定形狀和尺寸鍛件的加工方法，通過(guò)鍛造能消除金屬的鑄態(tài)疏松與焊合孔洞等缺陷，優(yōu)化微觀(guān)組織結構；同時(shí)，由于保存了完整的金屬流線(xiàn)，316L材料鍛件的機械性能與抗腐蝕性能（紅銹）遠優(yōu)于316L材料的鑄件

       紅銹是制藥用水系統中不銹鋼材質(zhì)一種常見(jiàn)的工程現象，任何高溫或常溫運行的不銹鋼材質(zhì)建造的制藥用水系統，在運行一段時(shí)間后都會(huì )有紅銹現象出現。紅銹屬于顆粒物污染，會(huì )影響制藥用水質(zhì)量與藥品澄清度；增加過(guò)濾器的有效工作負荷；影響不銹鋼系統耐壓能力和耐腐蝕能力；與最終產(chǎn)品可能發(fā)生理化反應。引起紅銹產(chǎn)生的因素較多，例如：高溫或者高壓環(huán)境中；氯化物等高腐蝕性環(huán)境；非不銹鋼成分；以及不恰當的表面制備（如焊接質(zhì)量問(wèn)題、材料表面缺陷、不恰當的清洗或鈍化等）均會(huì )誘發(fā)紅銹的產(chǎn)生。

       圖4是80℃注射用水儲存與分配系統的設備運行時(shí)間與不銹鋼表面狀態(tài)的模擬關(guān)系圖（備注：來(lái)自HENKEL公司的文獻WFI Systems with Supplemental Monitoring Syatem for Quatily Control in Connection with Rouging），從模型分析圖可以看出，由電解拋光的鍛造材質(zhì)組成的不銹鋼高溫注射用水系統，初次鈍化的鈍化膜Cr/Fe>1.0，鈍化層>1.5nm；出現一類(lèi)紅銹的時(shí)間大概是6個(gè)月之后，出現二類(lèi)紅銹的時(shí)間大概是8個(gè)月之后，穩定形成二類(lèi)紅銹至少需要一年的時(shí)間。

       圖4 紅銹滋生的模擬分析圖

       雖然鑄造元器件的發(fā)明由來(lái)已久，它并不是建立在制藥級無(wú)菌與生物工藝系統基礎上的。例如，鑄造隔膜閥廣泛應用在污水處理、化工防腐、飲用水輸送等領(lǐng)域。使用鑄件材料（隔膜閥、離心泵葉輪等）加工而成的無(wú)菌級生物工藝系統，因其無(wú)法形成致密的鈍化膜保護層，不銹鋼表面極易腐蝕，典型風(fēng)險是快速滋生不正常的"紅銹"、產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節中存在較為嚴重的顆粒物污染質(zhì)量風(fēng)險，繼而引發(fā)無(wú)法控制查明原因的微生物污染風(fēng)險。圖5是我國部分企業(yè)高溫循環(huán)注射用水在使用不到2個(gè)月后開(kāi)始出現的嚴重"紅銹"現象，該紅銹顆粒類(lèi)似面粉一樣，很容易搽拭掉，其主要原因就是系統選擇的不銹鋼材質(zhì)存在大量鑄造元器件，雖然企業(yè)采用了專(zhuān)業(yè)的除銹與再鈍化措施，但該"紅銹"現象還是反復頻繁發(fā)生。

       圖5 鑄造原材料引起的嚴重"紅銹"

       隨著(zhù)2010版中國GMP的深入實(shí)施，我國制藥工程領(lǐng)域取得了前所未有的進(jìn)步。一套不銹鋼流體工藝系統的使用周期至少是十年以上，鑄件原材料在注射用水、無(wú)菌與生物工藝系統中的普遍應用，衍生出的一系列顆粒物及微生物污染風(fēng)險，將極可能變成我國無(wú)菌制藥與生物制品企業(yè)的主要質(zhì)量隱患之一，期待我國制藥行業(yè)引起關(guān)注與重視。

       參考文獻

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       10. 化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。