快過(guò)年了，喜慶的氣氛越來(lái)越濃厚，制藥圈中的好消息也來(lái)了。近日，國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利復審委員會(huì )宣布，諾華百億級重磅大藥Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）的組合物專(zhuān)利審查結果為：專(zhuān)利權人諾華的發(fā)明創(chuàng )造《含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物》"宣告專(zhuān)利全部無(wú)效"，理由是創(chuàng )造性問(wèn)題。關(guān)于該決定的具體信息參見(jiàn)相關(guān)網(wǎng)站：http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是說(shuō)，這個(gè)2017年才在中國上市的抗心衰神藥Entresto專(zhuān)利布局正式被攻破，國內仿制藥企的機會(huì )來(lái)了。
20年來(lái)"最振奮人心"抗心衰神藥Entresto的前世今生
心衰主要表現為心臟泵血不足，是一種可能致死的疾病，絕大多數患者需要終生治療。此前心衰最主流治療方案是"金三角方案"，即血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）+醛固酮受體拮抗劑+β受體阻滯劑，主要用于調節交感神經(jīng)系統（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），這其中ACEI代表藥物為依那普利以及ARB代表藥物為纈沙坦。然而SNS-RAAS體系對心衰的效果并不盡如人意，死亡率居高不降，約50%患者在診斷5年后死亡，十幾年來(lái)在心衰領(lǐng)域都沒(méi)有顯著(zhù)進(jìn)展。
Entresto是諾華開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)血管緊張素受體（ARB）-腦啡肽酶（NEP）雙效抑制劑，其活性成分為沙庫巴曲纈沙坦鈉，是由ARB纈沙坦和NEP抑制劑沙庫巴曲這兩種"老藥"以1:1的摩爾比結合而成的鈉鹽復合物晶體，前者可阻斷RAAS中的血管緊張素II受體，后者的代謝產(chǎn)物可抑制NEP作用，發(fā)揮舒張血管、預防和逆轉心血管重構和尿鈉排泄等作用，與現有心衰藥物相比，具有明顯的治療優(yōu)勢。
該藥于2015年7月獲得美國FDA批準，同年11月獲歐盟批準，并于2016年在由美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）、美國心衰學(xué)會(huì )以及歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）發(fā)布的心力衰竭新指南中獲得級別的I類(lèi)推薦，被稱(chēng)為過(guò)去20年"最振奮人心"的抗心衰藥物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申請，同年12月被CDE以"與現有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢"的理由納入了優(yōu)先審評。2017年7月，Entresto（中國商品名為諾欣妥）正式獲得CFDA批準在中國上市，用于射血分數降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險。
全球大約有6000萬(wàn)心衰患者，在45歲以上人群中發(fā)病率為3-5%。而根據2003年的一項大型流行病學(xué)調查顯示，中國內地成年人心衰的患病率已達0.9%，約有心衰患者450萬(wàn)人，可謂市場(chǎng)潛力巨大。根據諾華財報，該藥2016年銷(xiāo)售收入為1.7億美元，2017年前3季度增長(cháng)至3.22億美元，雖然數字沒(méi)預期高，但已表現出強勁的增長(cháng)勢頭。有業(yè)內分析師預測該藥年銷(xiāo)售峰值可超過(guò)50億美元，接近100億美元。
被無(wú)效掉的組合物專(zhuān)利威力并不夠大
Entresto在中國擁有3個(gè)已授權專(zhuān)利，專(zhuān)利號分別為ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。
Entresto在中國專(zhuān)利布局
其中，ZL200680001733.0與ZL201210191052.2為同一族的母案和分案，均保護固體復合物及復合物晶體，而ZL201110029600.7是這次宣告全部無(wú)效的專(zhuān)利。
專(zhuān)利權人諾華于2003年1月16日提交了名為"含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物"專(zhuān)利申請，優(yōu)先權日期為2002年1月17日，并于2015年4月8日獲得授權（專(zhuān)利號：ZL201110029600.7）。2017年4月5日，廣東勝倫律師事務(wù)所合伙人、律師戴錦良向專(zhuān)利復審委員會(huì )提出該專(zhuān)利無(wú)效宣告請求，理由是"涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分"，"權利要求得不到說(shuō)明書(shū)的支持"，"權利要求保護范圍不清楚"，"權利要求不具備創(chuàng )造性"，不符合專(zhuān)利法相關(guān)條款，隨后該專(zhuān)利被宣布全部無(wú)效（本次復審被國家專(zhuān)利局列為"重大案件公開(kāi)審理"的第五例案件）。
此次宣告無(wú)效專(zhuān)利的主權1如下：
雖然組合物專(zhuān)利被宣布無(wú)效，但有業(yè)內專(zhuān)業(yè)專(zhuān)利律師認為諾華并沒(méi)有徹底失去對Entresto的保護，因為諾華還擁有專(zhuān)門(mén)用于保護纈沙坦+沙庫巴曲組合的專(zhuān)利（專(zhuān)利號CN101098689B），也就是說(shuō)其他企業(yè)想要直接仿制Entresto還需要挑戰這一專(zhuān)利成功，否則只能研發(fā)纈沙坦+其他NEP抑制劑的組合。
成都苑東與眾不同
專(zhuān)利一旦被宣布無(wú)效，市場(chǎng)上任何企業(yè)都可以無(wú)成本地使用原來(lái)在專(zhuān)利保護范圍內的技術(shù)，大多數仿制藥企只需進(jìn)行BE試驗。此外，在專(zhuān)利無(wú)效后第一個(gè)仿制成功上市的，能夠獲得一定的市場(chǎng)獨占期，在中國3.1類(lèi)新藥有4年獨占期。自2015年開(kāi)始，就有國內藥企申報臨床，其中最值得關(guān)注的是成都苑東和信立泰兩家。
國內藥企申報Entresto仿制藥一覽
成都苑東申報的沙庫巴曲纈沙坦鈣鈉，改了鹽型，按化藥2.1類(lèi)申報。所以該藥并不在Entresto專(zhuān)利保護范圍內，因為原專(zhuān)利保護的是沙庫巴曲纈沙坦三鈉半五水合物。而信立泰很可能是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)啟動(dòng)臨床的藥企。筆者在"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"上查詢(xún)到信息如下：
雖然申辦單位是南京一心和，但據業(yè)內人士相關(guān)消息，其很大可能是受信立泰委托。
但事實(shí)并沒(méi)有塵埃落定，諾華若對該項判決不服，可以自收到通知之日起三個(gè)月內向人民法院起訴。關(guān)于專(zhuān)利無(wú)效具體規則可以參考筆者之前寫(xiě)的一篇文章"專(zhuān)利挑戰成功！信立泰有望拿下替格瑞洛首仿并重現泰嘉輝煌？"
作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。
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