皮膚光老化是由長(cháng)期反復的日光照射引起的皮膚損傷，是皮膚發(fā)生外源性老化的最主要原因。皮膚光老化的臨床表現主要包括皺紋、松弛、皮膚干燥粗糙等。此外，還包括色素沉著(zhù)或減退、傷口愈合能力下降等改變。光老化不僅會(huì )給人帶來(lái)衰老的外觀(guān)，也會(huì )引起光相關(guān)皮膚病，還與多種光相關(guān)的炎癥性和免疫性皮膚病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，嚴重者甚至誘發(fā)皮膚惡性腫瘤。皮膚光老化的病理?yè)p傷過(guò)程復雜，涉及紫外線(xiàn)（UV）引起的炎癥反應、氧化應激、DNA損傷、線(xiàn)粒體功能障礙、膠原蛋白含量減少、細胞外基質(zhì)降解及自噬失衡等多重生物學(xué)過(guò)程。這些損傷機制之間相互影響，造成皮膚結構和功能的變化，致使皮膚出現干燥、粗糙、松弛、皺紋和色素沉著(zhù)等光老化現象。

       1、免疫炎癥

       免疫抑制與炎癥反應是導致皮膚光老化產(chǎn)生的重要機制之一。"炎性衰老"是以體內各種促炎性細胞因子水平升高為主要特征的衰老，并引發(fā)一系列與衰老相關(guān)的疾病。此外，促炎性細胞因子如IL-6可以促進(jìn)衰老細胞的形成，衰老細胞不僅能促進(jìn)老化過(guò)程，而且會(huì )分泌大量"衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)"，包括促炎性細胞因子、生長(cháng)因子、趨化因子、白介素類(lèi)等，這些SASP可通過(guò)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和激活相關(guān)的炎癥通路來(lái)誘導皮膚衰老。

       2、氧化應激

       活性氧（ROS）在皮膚細胞中扮演著(zhù)雙重角色。生理水平下，ROS作為重要的信號分子，參與調節細胞增殖、分化、信號傳導及氧穩態(tài)等多種過(guò)程，促進(jìn)免疫、修復以及生長(cháng)等生理功能。皮膚細胞的發(fā)色團吸收UV后，與分子氧作用產(chǎn)生ROS(如H2O2、·OH)。機體本身存有酶和非酶兩類(lèi)抗氧化系統：超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等組成酶類(lèi)抗氧化系統；維生素C、維生素E、類(lèi)胡蘿卜素和多酚等為非酶類(lèi)抗氧化系統。當異常產(chǎn)生的ROS超出細胞的抗氧化防御能力時(shí)，會(huì )直接破壞機體內的氧化和抗氧化平衡，同時(shí)又會(huì )作為第二信使影響下游傳遞通路，調節M(mǎn)APK、核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)等轉錄因子的活性，導致細胞損傷和功能障礙，甚至引發(fā)與癌癥相關(guān)的氧化性損傷。為此，機體往往會(huì )通過(guò)刺激黑色素合成、增強角質(zhì)化、提升酶與非酶抗氧化系統活性來(lái)保護自身。

       3、DNA損傷

       UV可通過(guò)直接或間接作用導致DNA受損。一方面，長(cháng)波紫外線(xiàn)（UVA）能夠激發(fā)周?chē)鯕夥肿由蓡尉€(xiàn)態(tài)氧，氧化鳥(niǎo)嘌呤形成8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)，引起DNA氧化損傷。另一方面，中波紫外線(xiàn)（UVB）能量較高，能夠穿透皮膚表層，直接破壞DNA分子的化學(xué)鍵，產(chǎn)生環(huán)丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs)和6-4嘧啶酮(6-4 pyrimidine-pyrimidone photoproduct，6-4PP)等特定類(lèi)型的DNA損傷物質(zhì)。這些損傷不僅破壞DNA的雙鏈結構，還可能引發(fā)DNA序列重組，導致基因突變。研究發(fā)現，CPDs作為輻射誘導的DNA損傷產(chǎn)物，其累積可啟動(dòng)細胞內的促凋亡信號，引發(fā)細胞凋亡，加速機體衰老，甚至增加皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險。體外實(shí)驗中發(fā)現，UVA可誘導人皮膚成纖維細胞(HSF細胞)衰老，激活氧化應激和DNA損傷，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)的表達，導致膠原蛋白流失，皮膚受損。DNA是電離輻射的重要靶分子，紫外線(xiàn)誘導的DNA損傷(如堿基損傷、糖基破壞、雙鏈斷裂)會(huì )削弱皮膚屏障功能，破壞膠原蛋白和彈性蛋白，導致皮膚老化和癌變風(fēng)險增加。

       4、線(xiàn)粒體功能障礙

       皮膚作為高再生性器官，其光老化進(jìn)程與線(xiàn)粒體功能障礙密切相關(guān)。研究表明，長(cháng)期紫外線(xiàn)暴露不僅直接誘導線(xiàn)粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA，mtDNA)損傷，還可通過(guò)ROS-mtDNA正反饋環(huán)路加劇基因組不穩定性，加速膠原降解和彈性纖維斷裂。線(xiàn)粒體作為細胞呼吸和能量代謝的核心細胞器，通過(guò)氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為皮膚表皮基底層細胞的高周轉再生提供能量基礎。在此過(guò)程中，呼吸鏈復合體Ⅰ-Ⅳ的電子傳遞會(huì )伴隨超氧化物、單線(xiàn)態(tài)氧等ROS的生理性生成，其水平在正常代謝中維持動(dòng)態(tài)平衡。然而，紫外線(xiàn)輻射等環(huán)境壓力可誘導ROS爆發(fā)性累積，通過(guò)攻擊DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)分子，破壞組織氧化還原穩態(tài)，加速生物老化進(jìn)程。其中，mtDNA因鄰近ROS生成位點(diǎn)、缺乏組蛋白保護且修復能力有限，成為氧化損傷的關(guān)鍵靶標。mtDNA突變導致呼吸鏈亞基功能失調，進(jìn)一步反饋性增加ROS生成，形成"氧化損傷-功能衰退"的惡性循環(huán)，最終引發(fā)ATP合成不足與細胞更新障礙。此外，線(xiàn)粒體擁有母系遺傳的自主基因組，其體細胞突變廣泛存在于癌癥等疾病中，提示靶向干預的重要性。研究證實(shí)，mtDNA耗竭是皮膚老化的根本驅動(dòng)因素，而恢復線(xiàn)粒體功能可顯著(zhù)改善皮膚老化現象。

       5、膠原蛋白降解、合成減少

       皮膚中MMP水平升高與ROS的生成密切相關(guān)，可能是由NF-κB和核轉錄因子激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)共同作用的結果。ROS的異常堆積會(huì )激活熱休克因子(heat shock factor，HSF)以及人永生化角質(zhì)形成細胞系(HaCaT細胞)表面的特定受體，從而啟動(dòng)信號傳導級聯(lián)反應。在此過(guò)程中，ROS通過(guò)激活MAPK信號通路，上調AP-1的活性，進(jìn)而促進(jìn)MMP的快速產(chǎn)生，導致細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)被破壞，并引發(fā)HSF凋亡，從而加速膠原蛋白的降解。此外，AP-1蛋白相繼又會(huì )抑制HSF細胞中轉化生長(cháng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號通路，通過(guò)與單個(gè)細胞表面受體相互作用，TGF-β會(huì )激發(fā)抗人骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2/3(mothers against decapentaplegic homolog 2/3，Smad2/3)轉錄因子并與Smad4結合形成Smad復合物進(jìn)入細胞核，最終導致真皮中膠原蛋白合成減少。NF-κB是真皮中促進(jìn)MMP生成的另一種關(guān)鍵轉錄因子，在光損傷條件下，IκB降解使得NF-κB易位到細胞核中，進(jìn)而上調MMP和促炎細胞因子的表達水平，這一過(guò)程不僅導致膠原蛋白碎裂和ECM塌陷，還會(huì )引發(fā)炎癥反應和細胞死亡。

       6、自噬失衡

       自噬是真核細胞內普遍存在的一種自我維護機制，它構成了細胞滿(mǎn)足自身代謝需求和實(shí)現自我更新的基礎途徑。此過(guò)程中，受損或老化的細胞會(huì )經(jīng)歷管狀網(wǎng)絡(luò )破裂、通透性改變以及觸發(fā)線(xiàn)粒體去極化過(guò)程，導致膜電位喪失，進(jìn)而可以激活與自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)。UV長(cháng)時(shí)間照射皮膚，會(huì )促使皮膚細胞內ROS增加，打破氧化與抗氧化機制之間的微妙平衡，進(jìn)而誘發(fā)線(xiàn)粒體損傷和氧化應激反應。研究發(fā)現，200 mJ/cm2的UVB照射HaCaT細胞會(huì )降低AKT/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化水平，抑制自噬的負調控因子，導致自噬活動(dòng)過(guò)度活躍。這促進(jìn)了自噬體的形成和降解過(guò)程，加速了細胞內有用成分的降解，如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，最終引發(fā)細胞功能下降和衰老。研究表明，UVB輻射以光產(chǎn)物的形式可直接引起DNA損傷，也可通過(guò)抑制磷酸酶活性PTEN蛋白激活PI3K/AKT信號通路，導致識別著(zhù)色性干皮病C組蛋白(xeroderma pigmentosum group C protein，XPC)的表達水平也隨之下降，進(jìn)而促進(jìn)細胞增殖和抑制自噬過(guò)程，使得DNA損傷累積。此外，在自噬的具體機制中，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)通過(guò)半胱氨酸蛋白酶(cysteine protease)的作用生成可溶性L(fǎng)C3-Ⅰ，隨后LC3-Ⅰ在E1樣酶和E2樣酶的作用下與磷脂酰乙醇胺結合形成LC3-Ⅱ，此過(guò)程細胞損傷嚴重，細胞自噬水平下降，導致ROS的異常增多使炎癥小體激活，從而激起炎癥反應。

       皮膚光老化的預防和治療

       1、光防護

       防止皮膚光老化最簡(jiǎn)單有效的方法是減少紫外線(xiàn)的暴露和增加防曬產(chǎn)品的使用，包括使用防曬霜，穿戴防護衣物、帽子、太陽(yáng)鏡等。每日使用可抵御UVA和UVB輻射的廣譜防曬霜，可以防止皮膚發(fā)生過(guò)早老化。

       2、外用藥物

       外用維A酸類(lèi)藥物是皮膚光老化的一線(xiàn)療法。外用維A酸類(lèi)藥物能夠增加膠原的產(chǎn)生，誘導表皮增生并減少非典型角質(zhì)形成細胞與非典型黑素細胞。目前用于治療皮膚光老化的外用維A酸類(lèi)藥物包括維A酸、他扎羅汀和阿達帕林。外用氟尿嘧啶可改善光化性角化病患者的皮膚光老化。氟尿嘧啶的作用機制包括表皮損傷修復、傷口愈合和真皮基質(zhì)重塑，從而改善皮膚外觀(guān)。

       3、口服藥物

       研究表明，二 甲雙胍除了有降糖作用外，還具有減少氧化應激、炎癥及DNA損傷等抗老化的作用。二 甲雙胍可通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR途徑來(lái)減弱UVA誘導的皮膚光老化?？寡趸瘎┛梢詭椭泻妥杂苫?，減少氧化應激對皮膚的傷害。例如維生素C和維生素E等抗氧化劑被廣泛應用于皮膚光老化的治療。

       4、光電治療

       通過(guò)光熱作用刺激皮膚膠原蛋白的合成可以改善皮膚光老化。例如，剝脫性點(diǎn)陣激光在光老化皮膚上形成微小的剝脫或壞死區域，從而促進(jìn)ECM的再生。另有研究表明，Q開(kāi)關(guān)1064nm Nd:YAG激光可通過(guò)促進(jìn)Ⅳ型膠原蛋白、K10、聚絲蛋白和水通道蛋白4的表達，抑制經(jīng)表皮水分丟失，增加皮膚含水量，改善皮膚屏障功能。此外，強脈沖光、皮秒755nm激光、光動(dòng)力治療等也被用于面部皮膚光老化的治療。

       5、富血小板血漿治療

       富血小板血漿是富含血小板、纖維蛋白、趨化因子、上皮生長(cháng)因子、胰島素樣生長(cháng)因子等多種成分的自體血液制劑。研究表明，富血小板血漿治療可以抑制紫外線(xiàn)照射后皮膚ROS、MDA的產(chǎn)生，同時(shí)提高抗氧化酶SOD、CAT和GSH-Px的活性，抑制氧化應激反應。此外，PRP預處理可下調MMP-1的表達，上調TGF-β1的表達，促進(jìn)膠原蛋白的合成，預防或延緩光老化的發(fā)生。

       6、干細胞治療

       干細胞因其具有無(wú)限增殖和多向分化的潛力，也被用于抗光老化的研究。干細胞來(lái)源豐富，如人臍帶間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等。多項研究表明，干細胞可通過(guò)減少氧化應激，抑制細胞凋亡，促進(jìn)ECM的合成，調節炎癥過(guò)程等多個(gè)途徑抵抗光老化。

       7、外泌體

       外泌體是一種直徑為30~100nm的微小細胞外囊泡，內含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸(如非編碼RNA、mRNA、DNA)等多種物質(zhì)。外泌體的抗光老化特性已在多種體內外研究中得到驗證，如外泌體可通過(guò)降低MMP的表達、增加膠原蛋白和彈性蛋白的合成、調節細胞內信號通路以及減少細胞氧化應激等再生或恢復皮膚正常生理功能。這些研究預示著(zhù)外泌體在皮膚光老化中的治療潛力。

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       [3]堯阿敏,歐陽(yáng)夢(mèng)婷,溫磊,賴(lài)維.皮膚光老化發(fā)生機制研究進(jìn)展[J].皮膚科學(xué)通報,2024,41(5):562-568

       作者簡(jiǎn)介: 小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。