睡眠障礙正肆虐全球，傳統療法長(cháng)期受困于藥物依賴(lài)與認知損傷風(fēng)險。OX2R靶向藥物的崛起，正在撕開(kāi)睡眠障礙的漫漫長(cháng)夜！
01
OX2R靶向藥，睡眠障礙治療的新藍海
近年來(lái)，睡眠障礙已發(fā)展為跨越各年齡層的普遍健康挑戰。
流行病學(xué)數據顯示，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，公眾的睡眠時(shí)長(cháng)與質(zhì)量呈現顯著(zhù)惡化趨勢。具體表現為：30歲以下群體中僅約60%能維持每日8小時(shí)及以上睡眠，而50歲以上人群超過(guò)半數存在睡眠時(shí)長(cháng)不足問(wèn)題，且該群體對睡眠質(zhì)量的主觀(guān)評價(jià)普遍偏低。這種廣泛存在的睡眠健康危機，其核心在于睡眠-覺(jué)醒周期的病理性失調。
根據國際疾病分類(lèi)（ICD-11）的權威界定，睡眠障礙主要涵蓋五大類(lèi)：失眠障礙（特征為入睡困難或早醒）、睡眠相關(guān)呼吸障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停）、中樞性嗜睡疾患（典型代表為發(fā)作性睡?。?、晝夜節律失調性睡眠覺(jué)醒障礙，以及異態(tài)睡眠（包括夢(mèng)游、夜驚等異常行為）。
針對上述疾病的治療領(lǐng)域正經(jīng)歷革命性突破，其中以食欲素2型受體（OX2R）為靶點(diǎn)的新型藥物因其獨特的作用機制展現出巨大臨床潛力。與傳統藥物相比，OX2R靶向療法避免了藥物依賴(lài)性及認知損傷風(fēng)險，實(shí)現了從“廣泛神經(jīng)抑制”向“精準病理機制干預”的模式轉變。該類(lèi)藥物依據作用方向分為兩類(lèi)：OX2R激動(dòng)劑與OX2R拮抗劑。
OX2R激動(dòng)劑主要應用于發(fā)作性睡病1型（NT1）的治療。此類(lèi)患者因腦內食欲素神經(jīng)元缺失導致覺(jué)醒信號傳導障礙。激動(dòng)劑通過(guò)選擇性激活OX2R受體，直接補償內源性食欲素不足，從而重建睡眠-覺(jué)醒平衡?；A研究揭示其通過(guò)作用于結節乳頭核（TMN）維持覺(jué)醒狀態(tài)，同時(shí)調控腹外側導水管周?chē)屹|(zhì)（vlPAG）抑制猝倒發(fā)作。而OX2R拮抗劑則針對失眠癥病理核心，通過(guò)阻斷食欲素與受體結合，抑制過(guò)度活躍的覺(jué)醒信號通路，誘導生理性睡眠進(jìn)程。該機制不僅規避了傳統藥物的次日殘留效應及呼吸抑制風(fēng)險，更標志著(zhù)個(gè)體化精準治療時(shí)代的開(kāi)啟。
02
OX2R激動(dòng)劑研發(fā)競速，聚焦嗜睡癥
1型發(fā)作性睡?。∟T1）患者飽受日間過(guò)度嗜睡（EDS）、猝倒、認知障礙等嚴重癥狀困擾，而現有療法僅能有限緩解部分癥狀，無(wú)法解決根本的食欲素缺乏的問(wèn)題。因此，靶向食欲素2型受體（OX2R）的口服激動(dòng)劑研發(fā)正成為包含這一嗜睡癥治療領(lǐng)域的核心競爭戰場(chǎng)。
據不完全統計，全球范圍內處于活躍研發(fā)狀態(tài)的口服選擇性OX2R激動(dòng)劑共14款，其中8款已進(jìn)入臨床階段，6款處于臨床前階段。
圖1 靶向食欲素2型受體（OX2R）的口服激動(dòng)劑在研管線(xiàn)
圖片來(lái)源：Sleuth insight
其中，武田憑借其Oveporexton（TAK-861）在該賽道確立了顯著(zhù)領(lǐng)先地位。Oveporexton（TAK-861）是目前進(jìn)展最快的OX2R的口服激動(dòng)劑，已完成兩項關(guān)鍵性全球III期研究（FirstLight&RadiantLight），涉及19個(gè)國家共273名NT1患者。兩項研究均于第12周達到所有主要和次要終點(diǎn)，且具有高度統計學(xué)顯著(zhù)性（p<0.001）。數據表明，TAK-861不僅顯著(zhù)改善EDS，還大幅減少猝倒頻率，并提升注意力、生活質(zhì)量和日常功能，使多項臨床指標接近正常范圍。其安全性良好，整體耐受性與IIb期一致，未報告治療相關(guān)嚴重不良事件。
圖2 武田在促食欲素治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位
圖片來(lái)源：參考資料[2]
武田目前正加速推進(jìn)Oveporexton的監管申報，計劃在年內向美國FDA等機構提交新藥申請，極有可能成為全球首 款上市的同類(lèi)藥物。此外，武田憑借其食欲素科學(xué)領(lǐng)域的深厚積累，擁有多元化管線(xiàn)，包括針對2型發(fā)作性睡病和特發(fā)性嗜睡癥等適應癥的TAK-360及探索阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）相關(guān)EDS的danavorexton(TAK-925)，旨在鞏固其市場(chǎng)領(lǐng)導地位。
圖3 ALKS 2680正在開(kāi)展II期臨床研究
圖片來(lái)源：參考資料[3]
此外，Alkermes的ALKS 2680是緊隨其后的主要競爭者。ALKS 2680是一款的新型研究性口服選擇性食欲素2受體（OX2R）激動(dòng)劑，用于治療發(fā)作性睡病1型、2型和IH，IH是以白天過(guò)度嗜睡為特征的慢性神經(jīng)系統疾病。這款口服選擇性OX2R激動(dòng)劑正在同步開(kāi)展針對NT1（Vibrance-1）、NT2（Vibrance-2）的II期研究。其IH研究（Vibrance-3）也于近期啟動(dòng)。另外，其針對NT1的II期數據預計2025年第三季度公布，屆時(shí)其將與武田的TAK-861形成直接對比，是決定其未來(lái)市場(chǎng)地位的關(guān)鍵催化劑。NT2和IH的數據則預計在2025年秋季及之后出爐。
03
OX2R拮抗劑市場(chǎng)角逐，重塑失眠治療格局
中國失眠癥患病人群持續擴大，已從2016年的2.5億增至2020年的2.7億，預計2030年將達3.3億。龐大的患者基數推動(dòng)失眠藥物市場(chǎng)高速增長(cháng)，預計2025年市場(chǎng)規模將突破150億元，2030年進(jìn)一步攀升至211.9億元。然而，傳統主流藥物如苯二氮?類(lèi)、非苯二氮?類(lèi)、褪黑素受體激動(dòng)劑及部分抗抑郁藥，普遍存在依賴(lài)性、戒斷風(fēng)險及日間殘留效應等臨床痛點(diǎn)。
與傳統鎮靜催 眠藥物通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統發(fā)揮鎮靜作用來(lái)促進(jìn)睡眠的療法不同以萊博雷生、達利雷生為代表的DORA類(lèi)藥物，通過(guò)靶向阻斷OX1R/OX2R受體抑制清醒驅動(dòng)，實(shí)現從“強制鎮靜”到“生理調節”的治療模式轉變?；谄浞浅砂a性、對自然睡眠結構干擾小以及長(cháng)期用藥安全性等優(yōu)勢，DORA被2023版《中國成人失眠診斷與治療指南》推薦為首選藥物類(lèi)別之一，標志著(zhù)失眠治療進(jìn)入精準調控時(shí)代。
當前DORA類(lèi)藥物市場(chǎng)競爭呈現“雙雄主導、后繼跟進(jìn)”的格局（表1）。
表1 國內部分失眠創(chuàng )新藥管線(xiàn)
數據來(lái)源：藥智數據
其中，衛材的萊博雷生作為全球首個(gè)上市的DORA藥物，憑借先發(fā)優(yōu)勢及被指南列為IA級推薦，在醫生認知與市場(chǎng)準入上占據高地，有望率先填補國內失眠創(chuàng )新藥空白。
此外，先聲的達利雷生也于近期在國內已獲批上市，作為全球新一代抗失眠藥，達利雷生已在美國、英國、瑞士、日本、加拿大等11個(gè)國家及中國香港獲批上市，是目前唯一獲歐洲藥品管理局批準的改善日間功能的DORA類(lèi)抗失眠藥。在后續DORA競品上市前的市場(chǎng)空窗期，其有望快速建立品牌認知并搶占份額。
值得關(guān)注的是，DORA類(lèi)抗失眠藥后繼管線(xiàn)潛力可觀(guān)。大冢制藥的Vornorexant處于全球申請上市階段；揚子江藥業(yè)的法贊雷生處于上市申請階段，初步數據展現改善睡眠效率潛力。
04
結語(yǔ)
OX2R靶向藥物重磅出擊，通過(guò)激動(dòng)劑重建嗜睡癥患者的覺(jué)醒通路，借拮抗劑阻斷失眠者的過(guò)度清醒信號，將徹底改寫(xiě)睡眠障礙的治療格局！
參考資料
1.藥智數據
2.Han,Ying et al.“Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders.”Neuroscience bulletin vol.36,4(2020):432-448.
3.https://assets-dam.takeda.com/image/upload/Global/Investor/events/2025/documents/JPMHC_2025_presentation.pdf
4.https://investor.alkermes.com/static-files/a779844f-db8b-4859-8dac-775d11142f8f
5.https://www.linkedin.com/
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