此圖由AIGC生成
全球減重藥物研發(fā)已進(jìn)入GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的新時(shí)代。該類(lèi)藥物通過(guò)協(xié)同激活GLP-1與GIP受體，在顯著(zhù)提升減重療效的同時(shí)改善代謝綜合獲益，禮來(lái)替爾泊肽的突破性數據已驗證其臨床價(jià)值。當前競爭格局呈現多層次態(tài)勢，國際藥企中，禮來(lái)全面領(lǐng)跑，安進(jìn)、再生元及羅氏加速推進(jìn)III期；中國藥企亦展現出強勁競爭力，恒瑞醫藥HRS9531注射液近期在針對中國肥胖人群的III期試驗中實(shí)現19.2%的減重，并計劃提交NDA；博瑞醫藥BGM0504的II期數據在降糖與減重方面均凸顯優(yōu)勢，其心血管獲益進(jìn)一步強化差異化潛力。此外，博瑞在印度尼西亞啟動(dòng)BGM0504 vs 司美格魯肽的III期糖尿病頭對頭試驗，標志著(zhù)國產(chǎn)雙靶藥物正式進(jìn)軍全球市場(chǎng)。
1、全球GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)減重藥布局
腸促胰素（Incretin）作用下的胰島素分泌約占餐后整體胰島素分泌量的70%，其中葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽（GIP）貢獻約三分之二，比例高于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑通過(guò)協(xié)同作用，不僅能增強胰島素分泌、改善胰島素敏感性及抑制食欲，還具有提升基礎代謝、促進(jìn)脂肪分解及減輕胃腸道副作用的獨特優(yōu)勢。替爾泊肽作為全球首個(gè)獲批的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)藥物，其實(shí)現20%以上減重效果的突破性數據，充分驗證了這一靶點(diǎn)組合的成藥性，也為后續競爭者設立了療效標桿。
圖1.上市/在研GLP-1R/GIPR雙靶減重藥物
圖片來(lái)源：國信證券研報
當前全球GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)減重藥物研發(fā)呈現多層次競爭態(tài)勢（圖3）。禮來(lái)替爾泊肽作為領(lǐng)跑者已全面商業(yè)化，覆蓋減重與糖尿病等多適應癥；安進(jìn)MariTide、再生元（翰森制藥引進(jìn)）HS-20094已進(jìn)入III期階段；此外，Viking Therapeutics的VK2735在II期VENTURE研究中展現顯著(zhù)潛力，176名肥胖/超重患者接受13周治療后，最高減重達14.7%（安慰劑調整值），且減重趨勢未達平臺期。其口服劑型I期數據也顯示5.3%的減重效果，安全性良好；
值得注意的是，羅氏通過(guò)收購獲得的CT-388采用偏向性信號設計，能強力激活cAMP通路同時(shí)減少β-arrestin招募。其I期數據顯示，22mg劑量治療12周后，2型糖尿病患者HbA1c降低2.8%（安慰劑校正值），體重下降7.4%（安慰劑校正值），且64.3%不良事件為中度。
圖2.CT-388 臨床I期數據
圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)
與此同時(shí)，中國藥企在該領(lǐng)域展現出強勁競爭力，恒瑞自研的HRS9531是一款恒瑞自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑，通過(guò)協(xié)同作用機制更有效地調節血糖、抑制食欲并促進(jìn)減重，擬用于超重/肥胖及相關(guān)合并癥、2型糖尿病等適應癥。截至當前，該藥已在中國開(kāi)展多項臨床試驗，累計超過(guò)2000名受試者接受了治療，積累了豐富的本土化數據。7月15日，HRS9531注射液在針對中國肥胖或超重人群的關(guān)鍵III期臨床試驗（HRS9531-301）中取得全面積極的頂線(xiàn)結果。公司計劃近期在中國遞交NDA，正式叩響上市大門(mén)。
博瑞醫藥BGM0504 II期數據凸顯差異化優(yōu)勢，其在肥胖適應癥中，15mg劑量24周治療實(shí)現19.78%（安慰劑校正后）減重，腰圍減少達12.98cm；在糖尿病領(lǐng)域，其降糖效果（HbA1c降幅2.48%）初步優(yōu)于司美格魯肽（1.43%）。尤為突出的是其心血管獲益，收縮壓降低達13.03 mmHg，為競爭增添重要砝碼。
2、MNC下一代減重藥物布局
2024年GLP-1RA藥物全球銷(xiāo)售額達518億美元，同比增長(cháng)40%，其中減重產(chǎn)品增速高達121%，銷(xiāo)售額達到141億美元。Evaluate Pharma預測，到2030年GLP-1RA市場(chǎng)規模將攀升至1300億美元，其中減重領(lǐng)域將以27%的年復合增長(cháng)率貢獻近半份額。這一巨大增量空間正驅動(dòng)MNC加速布局下一代減重療法。
圖3.MNC下一代減重藥物管線(xiàn)布局
圖片來(lái)源：開(kāi)源證券研報
這其中多靶點(diǎn)激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)如火如荼，口服給藥與長(cháng)效制劑成為突破方向（圖5）。 禮來(lái)布局三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR），預計2025年下半年讀出III期數據，其口服小分子GLP-1 Orforglipron的III期數據也將在2025年第三季度揭曉。諾和諾德則通過(guò)引進(jìn)聯(lián)邦制藥的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑UBT251強化管線(xiàn)。羅斥資31億美元收購Carmot獲得其GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑及口服小分子CT-388，并投入53億美元與Zealand合作開(kāi)發(fā)胰淀素類(lèi)似物。
此外，“減脂保肌+代謝修復”正重塑減重治療標準，ActRII與Myostatin靶點(diǎn)嶄露頭角。 傳統GLP-1類(lèi)藥物減重伴隨顯著(zhù)的肌肉流失，新一代療法通過(guò)靶向ActRII、Myostatin等通路實(shí)現代謝升級。禮來(lái)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）聯(lián)合司美格魯肽治療72周的數據顯示，減重22.1%的同時(shí)，脂肪減少貢獻了92.8%的體重下降，肌肉流失率低至2.9%；來(lái)凱醫藥的ActRIIA單抗LAE102在首次人體研究中展現出良好安全性，無(wú)腹瀉報告，不良事件多為輕度；再生元Trevogrumab（Myostatin抑制劑）聯(lián)用司美格魯肽24周減少瘦體重流失50.8%，ScholarRock的Apitegromab聯(lián)用替爾泊肽也實(shí)現54.9%的瘦體重保護率。這些數據驗證了“減脂增肌”路徑的可行性（圖5）。
值得注意的是，胰淀素（Amylin）成為下一代核心靶點(diǎn)，諾和諾德領(lǐng)跑復方與雙靶單分子開(kāi)發(fā)。 Amylin通過(guò)調節飽腹感、延遲胃排空協(xié)同GLP-1增強減重效果，且胃腸道副作用更低。諾和諾德GLP-1/Amylin復方制劑CagriSema在III期REDEFINE 1研究中68周減重達22.7%，40.4%受試者減重≥25%，療效超越現有藥物。其突破性在于單分子雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Amycretin：皮下注射36周減重24.3%（60mg組），口服制劑12周最高劑量組減重13.1%，均未現平臺期，減重潛力顯著(zhù)。羅氏與Zealand合作開(kāi)發(fā)的Petrelintide（16周減重8.6%）、禮來(lái)Eloralintide（LY3841136）（12周減重11.3%）也快速推進(jìn)臨床（圖5）。Amylin靶點(diǎn)已成為MNC重金押注的新高地。
結語(yǔ)
國際巨頭通過(guò)多靶點(diǎn)藥物、口服制劑及“減脂?！毙掳悬c(diǎn)布局下一代療法；中國藥企憑借快速臨床推進(jìn)與本土化數據積累，逐步躋身全球競爭核心。隨著(zhù)禮來(lái)、諾和諾德等MNC加碼胰淀素（Amylin）靶點(diǎn)，減重藥物研發(fā)將加速向“多靶協(xié)同、代謝重塑”的2.0時(shí)代進(jìn)化，而中國力量在全球管線(xiàn)中的角色亦將從跟隨者轉向關(guān)鍵參與者。
參考資料
https://mp.weixin.qq.com/s/Dk7qXKBsVlGOL9jMd7yqkA
https://www.roche.com/investors
https://www.hengrui.com/RD/pipeline.html
https://professional.diabetes.org/scientific-sessions
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