細胞內的蛋白質(zhì)穩態(tài)是生命活動(dòng)的核心保障，而泛素-蛋白酶體系統（UPS）作為這一平衡的“清道夫”，承擔著(zhù)80%-90%的蛋白降解任務(wù)。其精密運作依賴(lài)于泛素化標記的級聯(lián)反應：E1激活酶將泛素分子活化，經(jīng)E2結合酶傳遞至E3連接酶，最終由E3識別靶蛋白并完成泛素鏈修飾，標記后的蛋白被蛋白酶體識別并降解。這種高度特異性的調控機制，源于600余種E3連接酶對靶蛋白“降解子”（degrons）的精準識別，例如缺氧誘導因子HIF-1α在有氧條件下，會(huì )被VHL E3連接酶捕獲并降解，而缺氧環(huán)境則使其逃逸降解以啟動(dòng)應激通路。當這種平衡被打破，致癌蛋白的異常累積或抑癌蛋白的過(guò)度降解便會(huì )誘發(fā)疾病，這正是靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)的切入點(diǎn)：通過(guò)重編程UPS的靶向特異性，人為引導E3連接酶對病變蛋白進(jìn)行降解，為癌癥等難治性疾病提供了全新的干預思路（圖1）。
圖1.泛素-蛋白酶體系統
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1、TPD技術(shù)模式的演變
TPD技術(shù)的發(fā)展歷程，是一場(chǎng)對UPS機制的逐步解鎖與創(chuàng )造性應用。早期的探索聚焦于蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs），這類(lèi)雙功能分子通過(guò)化學(xué) linker將靶蛋白配體與E3連接酶配體串聯(lián)，形成“橋梁”促使兩者靠近，進(jìn)而觸發(fā)泛素化。一個(gè)PROTAC分子可介導多個(gè)靶蛋白的降解，這使得亞化學(xué)計量濃度即可起效，如VHL依賴(lài)的BRD4降解劑MZ1通過(guò)自身折疊形成穩定三元復合物，對靶蛋白的清除效率遠超傳統抑制劑。另外，PROTAC技術(shù)靶譜廣泛，針對ER、AR、KRAS和TRK等重要癌基因的降解劑已進(jìn)入臨床II期及以上階段，其中ARV-471在ER+乳腺癌中展現出持續應答，已經(jīng)申報NDA，有望成為首個(gè)獲批的PROTAC藥物（表1）。
表1 全球處于臨床II期及以上階段的PROTAC
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與PROTACs不同，分子膠降解劑（MGDs）的發(fā)現帶有更多偶然性，沙利度胺及其衍生物便是典型代表，它們無(wú)需直接連接靶蛋白與E3連接酶，而是通過(guò)結合CRBN E3連接酶誘導其構象變化，增強對IKZF1/3等轉錄因子的親和力，最終啟動(dòng)降解。如今，結構生物學(xué)的進(jìn)步已讓MGDs從“意外發(fā)現”走向理性設計，例如通過(guò)解析CRBN與靶蛋白的結合界面，優(yōu)化分子結構以提升降解特異性。值得注意的是，目前全球已有沙利度胺、來(lái)那度胺和泊馬度胺3款分子膠藥物獲批上市，還有7款在研的分子膠藥物處于臨床II及以上階段（表2）。
表2 全球處于臨床II期及以上階段的MG
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近年來(lái)，新興技術(shù)模式正不斷拓展TPD的邊界（圖2）。間接降解劑另辟蹊徑，不直接橋接靶蛋白與E3連接酶，而是招募靶蛋白的天然互作因子實(shí)現降解，如CR8通過(guò)激活CDK12，間接促使cyclin K被UPS識別（圖2a）；分子內雙價(jià)膠（IBGs）則通過(guò)連接靶蛋白的兩個(gè)結構域，誘導其構象改變以暴露降解子，如IBG1橋接BRD4的兩個(gè)溴結構域，使其被DCAF16識別，這類(lèi)分子無(wú)需依賴(lài)E3配體，突破了優(yōu)質(zhì)配體稀缺的瓶頸（圖2b）。此外，“降解尾”策略通過(guò)在現有配體上添加親電或疏水基團，利用靶蛋白與E3連接酶的天然表面互補性實(shí)現共價(jià)結合，為快速開(kāi)發(fā)新降解劑提供了便捷路徑，如MMH2的丙烯酰胺尾可增強與靶蛋白的特異性作用（圖2c）。這些技術(shù)的迭代，不僅豐富了TPD的“武器庫”，更打破了傳統分類(lèi)的界限，推動(dòng)降解機制向更靈活、更精準的方向發(fā)展。
圖2.新型降解劑模式
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2、臨床轉化的破局與困境
TPD技術(shù)從實(shí)驗室走向臨床的過(guò)程，既展現了革命性潛力，也暴露了現實(shí)挑戰。傳統小分子抑制劑依賴(lài)靶蛋白的活性口袋，而TPD通過(guò)蛋白-蛋白相互作用實(shí)現降解，使得MYC、β-連環(huán)蛋白等缺乏明確結合位點(diǎn)的靶點(diǎn)不再“無(wú)藥可及”。在選擇性方面，三元復合物的形成依賴(lài)于靶蛋白與E3連接酶的獨特界面，這種特異性遠超傳統配體，如SD-36僅降解STAT3而不影響同源蛋白STAT1/4，極大降低了脫靶毒性。另外，組織特異性E3連接酶的分布則為精準治療提供了天然優(yōu)勢，例如VHL在血小板中低表達，使得VHL依賴(lài)的BCL-XL降解劑DT-2216既能殺傷癌細胞，又避免了血小板減少的副作用。
圖3.蛋白降解劑的臨床優(yōu)勢
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然而，臨床轉化的道路并非坦途。藥代動(dòng)力學(xué)難題首當其沖：PROTACs的雙功能結構常導致溶解度低、清除率高，盡管部分分子通過(guò)結構優(yōu)化實(shí)現了口服生物利用度，但“鉤效應”仍困擾著(zhù)體內效率。耐藥性機制的多樣性同樣棘手，E3連接酶突變（如CRBN失活）、靶蛋白結合位點(diǎn)改變、藥物外排泵上調等，都可能導致降解失效，這要求研發(fā)者通過(guò)交替使用不同E3依賴(lài)的降解劑或聯(lián)合療法來(lái)應對。脫靶降解引發(fā)的毒性更需警惕，沙利度胺類(lèi)似物因誘導SALL4降解導致致畸性的教訓表明，即使是高選擇性分子，也可能因未知的蛋白-蛋白相互作用產(chǎn)生風(fēng)險，這對早期篩選提出了更嚴苛的要求。
3、理性設計與跨界融合
TPD技術(shù)的下一次飛躍，將依賴(lài)于多學(xué)科的深度融合與技術(shù)工具的革新。人工智能正成為設計的“加速器”，AlphaFold3等模型可預測E3連接酶與靶蛋白的相互作用界面，結合高通量篩選技術(shù)，大幅縮短降解劑的研發(fā)周期；SuFEx點(diǎn)擊化學(xué)等合成方法則實(shí)現了降解劑庫的快速構建，為苗頭化合物的發(fā)現提供了高效途徑（圖4）。結構生物學(xué)的進(jìn)步，尤其是冷凍電鏡對三元復合物的原子級解析，讓設計從“盲目試錯”轉向“精準調控”，例如通過(guò)穩定CRBN的“閉合構象”增強對特定靶蛋白的降解效率。這些技術(shù)的結合，正在推動(dòng)TPD從“經(jīng)驗驅動(dòng)”走向“理性設計”。
圖4.SuFEx反應及其在藥物設計中的應用
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更廣闊的應用場(chǎng)景也在逐步顯現。TPD原理正被拓展至蛋白重定位、轉錄重塑等領(lǐng)域，如TCIPs通過(guò)招募轉錄因子調控致癌基因表達，展現出超越降解的多維潛力；在神經(jīng)系統疾病中，降解異常聚集的tau蛋白或α-突觸核蛋白的嘗試已進(jìn)入臨床前研究，為神經(jīng)退行性疾病治療開(kāi)辟新路徑。隨著(zhù)技術(shù)的成熟，TPD不僅將重塑癌癥治療的格局，更可能成為干預多種蛋白異常相關(guān)疾病的通用策略。
結語(yǔ)
從沙利度胺的致畸性意外揭示分子膠機制，到PROTACs從概念走向臨床，TPD技術(shù)的發(fā)展印證了基礎研究向臨床轉化的曲折與突破。未來(lái)，如何平衡療效與安全性、突破耐藥性瓶頸、拓展應用邊界，將是研究者面臨的核心挑戰。但可以確定的是，在重編程UPS靶向特異性的道路上，每一步進(jìn)展都在重新定義人類(lèi)對抗疾病的能力。
參考資料
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2、https://www.grandviewresearch.com/market-trends/molecular-glues-approved-drugs-pipeline-analysis
3、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02112
4、https://www.nature.com/articles/s41573-021-00371-6
5、https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165614723000603
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