近日，Nuvation Bio公司研發(fā)的Ibtrozi（taletrectinib，他雷替尼）獲美國FDA批準，用于治療局部晚期或轉移性ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
該藥是一款高選擇性、新一代口服ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。在關(guān)鍵試驗中，Ibtrozi展現出了高應答率和持久的療效，而且具有穿透血腦屏障的能力，加之明確且可控的安全性特征，有望成為此類(lèi)肺癌靶向治療的新標準。
值得注意的是，該藥已于2024年12月在中國獲批上市，用于一線(xiàn)及二線(xiàn)治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，由信達生物負責商業(yè)化。
潛在BIC療法
肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型之一，占診斷的84%。所有NSCLC患者中，ROS1融合的發(fā)生率為1-2%，多見(jiàn)于肺腺癌；東亞人群中略高，為2-3%。
此前，FDA已批準多款酪氨酸激酶抑制劑用于治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC患者，包括輝瑞的Xalkori（克唑替尼）、羅氏的Rozlytrek（恩曲替尼）、BMS的Augtyro（瑞普替尼）。
圖1 美國FDA批準的ROS1抑制劑圖片
來(lái)源：正大制藥訂閱號
盡管ROS1融合僅占非小細胞肺癌的1-2%（美國年新診約3000例），但競爭格局已然白熱化。目前，輝瑞的第一代ALK抑制劑Xalkori因療效局限逐漸淡出市場(chǎng)，羅氏的Rozlytrek與BMS的Augtyro是市場(chǎng)主力。
Ibtrozi上市將與三大巨頭的明星產(chǎn)品展開(kāi)廝殺。但Ibtrozi仍有破局優(yōu)勢，具備BIC潛力。
腦轉移克星：腦部是ROS1肺癌最常見(jiàn)的進(jìn)展部位，Ibtrozi可穿透血腦屏障，在關(guān)鍵臨床試驗中顯示：初治患者顱內緩解率為73%，經(jīng)治患者顱內緩解率為63%（15/24例）。
安全性良好：BMS的Augtyro雖療效強勁，卻因頭暈、認知障礙等中樞神經(jīng)（CNS）副作用影響用藥體驗和劑量?jì)?yōu)化。Ibtrozi對ROS1靶點(diǎn)選擇性更高，標簽中無(wú)中樞神經(jīng)安全警告，安全性?xún)?yōu)勢顯著(zhù)。但Ibtrozi需警惕QT間期延長(cháng)的心臟風(fēng)險。
長(cháng)生存數據驚艷：Ibtrozi在中國開(kāi)展的Trust-I試驗和全球范圍內開(kāi)展的Trust-II試驗這兩項單臂研究中展現出高緩解率及持久臨床獲益。
經(jīng)治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認客觀(guān)緩解率（cORR）分別為52%和62%。中位緩解持續時(shí)間（mDOR）13.2個(gè)月（Trust-I）。
初治患者：taletrectinib在TRUST-I和TRUST-II研究中的確認客觀(guān)緩解率（cORR）分別為90%和85%。而此前的早期匯總分析顯示，患者中位緩解持續時(shí)間（DOR）達44.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達45.6個(gè)月（近4年）。對比百時(shí)美施貴寶瑞普替尼的DOR為34個(gè)月和PFS為35.7個(gè)月，Ibtrozi在持久性上展現出更優(yōu)潛力。
小市場(chǎng)催生“10億美元炸彈”
追溯taletrectinib的研發(fā)歷程，頗具傳奇色彩。
Taletrectinib最初由第一三共開(kāi)發(fā)。2018年，葆元醫藥與第一三共達成合作，獲得該藥全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。2021年6月，信達生物與葆元醫藥簽訂了獨家許可協(xié)議，獲得大中華區共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化taletrectinib的權益。而在2024年3月，Nuvation Bio又收購了葆元醫藥并囊獲該療法大中華區之外的開(kāi)發(fā)權益。
在國內，他雷替尼已獲得NMPA批準用于經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽(yáng)性NSCLC成人患者和一線(xiàn)治療未經(jīng)ROS1-TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，商品名達伯樂(lè )。
此次Ibtrozi在美國獲批上市，是其商業(yè)化路上的又一里程碑。據Nuvation Bio估計，美國每年新診斷的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌病例約為3000例。盡管覆蓋人群較小，但分析師仍預測Ibtrozi峰值銷(xiāo)售將超10億美元，躋身“重磅炸彈”行列。
一方面，Ibtrozi藥物本身具備BIC優(yōu)勢。
另一方面，指南更新為Ibtrozi帶來(lái)了機遇。過(guò)去，患者確診肺癌后常先接受PD-1免疫治療+化療，等基因檢測結果（需2-3周）出來(lái)顯示ROS1陽(yáng)性時(shí)，很多人不愿再換藥，這嚴重限制了靶向藥使用。今年1月，美國權威NCCN指南更新，明確禁止對ROS1陽(yáng)性患者使用免疫治療，為Ibtrozi上市掃清了關(guān)鍵障礙。
另外，Nuvation Bio的實(shí)控人David Hung也是一個(gè)傳奇人物，其曾經(jīng)創(chuàng )立Medivation，并在2016年以140億美元天價(jià)賣(mài)給輝瑞，締造生物醫藥史經(jīng)典并購案。
David Hung的二次創(chuàng )業(yè)，帶著(zhù)Ibtrozi殺回抗癌藥戰場(chǎng)，正面叫板老東家輝瑞，同時(shí)挑戰百時(shí)美施貴寶和羅氏兩大巨頭，能否在ROS1市場(chǎng)殺出重圍？
結語(yǔ)
在我國非小細胞肺癌患者中，ROS1融合陽(yáng)性的發(fā)生頻率相對更高一些，為2%-3%，但競爭也更為激烈。除了前文提及的克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、他雷替尼都已在國內獲批，還有本土自研品種共同競爭ROS1肺癌市場(chǎng)。
正大天晴的安奈克替尼于2024年4月獲NMPA批準上市，是首個(gè)獲批用于ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的國產(chǎn)靶向藥，并于2024年11月納入最新版國家醫保目錄。其注冊研究數據顯示，安奈克替尼在總體人群ORR達81.08%，mPFS延長(cháng)至17.25個(gè)月，24個(gè)月總生存率達82.18%。
在肺癌這個(gè)千億級市場(chǎng)，ROS1陽(yáng)性患者雖是小眾群體，但小市場(chǎng)也大有可為，如果能做出優(yōu)效性，滿(mǎn)足迫切的臨床需求，也能成為“重磅炸彈”。
參考來(lái)源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/david-hung-nuvation-bio-wins-fda-approval-ibtrozi-challenge-pfizer-bms-and-roche-lung-cancer
2.https://mp.weixin.qq.com/s/4WWlBoQm8n4Wec7rdgMugw
3.https://mp.weixin.qq.com/s/rthsSocMqcAayfs-kbOZYw
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