紅斑狼瘡的靶向治療藥物種類(lèi)豐富，包括生物制劑和小分子藥物等，其中生物制藥有3款藥獲批上市，而尚無(wú)用于治療紅斑狼瘡的小分子靶向藥物獲批上市。

       近期，德國默克宣布其潛在用于治療皮膚型紅斑狼瘡（CLE）和系統性紅斑狼瘡（SLE）的“first-in-class”口服小分子TLR7/8抑制劑enpatoran的一項2期WILLOW研究取得積極結果。

       此次2期臨床的成功，使得紅斑狼瘡的靶向小分子藥物研發(fā)更進(jìn)一步。

       紅斑狼瘡靶向治療生物制劑

       生物制劑是紅斑狼瘡靶向治療的重要組成部分，主要通過(guò)靶向特定的細胞因子或免疫細胞來(lái)調節免疫反應，包括B細胞激活因子（BAFF/BLyS）、增殖誘導配體（APRIL）、CD20、CD22、T細胞相關(guān)靶點(diǎn)CTLA4、CD40L和IL6R等（圖1）。

       圖1紅斑狼瘡靶向治療常見(jiàn)的靶點(diǎn)

       圖片來(lái)源：參考文獻1

       目前已獲批用于治療紅斑狼瘡的靶向治療生物制劑有貝利尤單抗、阿尼魯單抗和泰它西普。

       1.貝利尤單抗

       貝利尤單抗是由GSK和Human Genome Sciences（HGS）共同研發(fā)的一種靶向BAFF/BLyS的全人源IgG1λ單克隆抗體，于2011年3月首次在美國獲批上市，用于治療活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的成人系統性紅斑狼瘡（SLE）患者，是首 個(gè)專(zhuān)門(mén)用于治療紅斑狼瘡的生物制劑。

       隨后2019年12月和2023年2月分別獲批用于治療活動(dòng)性狼瘡腎炎（LN）的成人患者和潛在治療系統性硬化癥（SSc）。

       貝利尤單抗的獲批基于多項關(guān)鍵臨床試驗，包括BLISS-52和BLISS-76試驗以及BLISS-LN試驗等，其中BLISS-52和BLISS-76試驗結果顯示，貝利尤單抗聯(lián)合標準治療顯著(zhù)提高了患者的SRI-4反應率（圖2）。

       圖2貝利尤單抗的部分臨床試驗結果

       圖片來(lái)源：參考文獻2

       貝利尤單抗自上市以來(lái)銷(xiāo)售額呈逐年上升趨勢，2022年銷(xiāo)售額達11.46億英鎊（約14.9億美元），2022年銷(xiāo)售額達13.49億英鎊（約17.54億美元），2024年銷(xiāo)售額約14.90億英鎊（約19.37億美元），根據Verified Market Reports的數據，貝利尤單抗的銷(xiāo)售額預計到2033年將增至32億美元，年復合增長(cháng)率為6.9%。

       2.阿尼魯單抗

       阿尼魯單抗是由阿斯利康研發(fā)的靶向Ⅰ型干擾素受體1（IFNAR1）的人單克隆抗體，于2021年8月獲得美國FDA批準，用于治療正在接受標準療法的中度至重度SLE成年患者。

       此次獲批是基于兩項TULIP 3期試驗和MUSE 2期試驗。在這些試驗中，與安慰劑相比，更多接受阿尼魯單抗治療的患者經(jīng)歷了包括皮膚和關(guān)節在內的器官系統整體疾病活動(dòng)度的降低，并且口服皮質(zhì)類(lèi)固醇（OCS）的使用持續減少。

       阿尼魯單抗目前也在中國開(kāi)展SLE臨床III期試驗。

       3.泰它西普

       泰它西普是由榮昌生物自主研發(fā)的靶向BAFF/BlyS和APRIL兩種關(guān)鍵的B細胞存活因子的新型融合蛋白，于2021年3月在中國獲得有條件批準，用于治療活動(dòng)性SLE患者，有研究顯示抗磷脂抗體陽(yáng)性SLE患者中顯示有效，有望進(jìn)一步拓寬其適應人群。

       2024年7月，NMPA接受了泰它西普用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）的新臨床適應癥申請，除此之外，泰它西普還在開(kāi)展重癥肌無(wú)力（MG）、IgA腎病和原發(fā)性干燥綜合征（pSS）等適應癥。

       2025年4月8日，榮昌生物在2025年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )（AAN）年會(huì )上公布了3期評估泰它西普在全身性重癥肌無(wú)力（gMG）患者中的療效和安全性臨床試驗（NCT05737160）的結果。

       研究結果顯示：在泰它西普240 mg組的參與者中，98.1%的患者在第24周時(shí)體重肌無(wú)力日常生活活動(dòng)（MG-ADL）評分降低≥3分，87%的患者定量重癥肌無(wú)力（QMG）評分降低≥5分。

       在迄今為止報道的3期研究中，泰利西普在所有g(shù)MG藥物中具有最高的MG-ADL反應率，它將提供一種重要的新治療選擇gMG。

       除了上市獲批的用于治療紅斑狼瘡的生物制劑外，還有很多在研的生物制劑，包括奧濱尤妥珠單抗、達匹羅珠單抗和利替非利單抗等。

       1.奧濱尤妥珠單抗

       奧濱尤妥珠單抗是由羅氏研發(fā)的是一種II型抗CD20單克隆抗體，于2016年2月首次在FDA獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL），除此之外，奧濱尤妥珠單抗在治療狼瘡性腎炎和系統性紅斑狼瘡方面顯示出顯著(zhù)的臨床益處，特別是在對傳統治療耐藥的患者中。

       FDA已同意審查羅氏提交的奧濱尤妥珠單抗用于治療狼瘡性腎炎的申請，該請求基于3期REGENCY試驗（NCT04221477）的數據以補充生物制品許可申請（sBLA）的形式提交。FDA現在預計在10月之前做出關(guān)于奧濱尤妥珠單抗批準用于狼瘡性腎炎的最終決定。

       今年2月，3期REGENCY試驗的詳細分析發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。

       該研究表明，完全腎反應（CRR）的主要終點(diǎn)有統計學(xué)意義和臨床意義的改善，顯示46.4%的奧濱尤妥珠單抗聯(lián)合標準療法治療的患者達到76周時(shí)的CRR，而單獨接受標準治療的患者只有33.1%達到。與此同時(shí)，補體水平也有臨床意義的改善，抗dsDNA、疾病活動(dòng)和炎癥標志物也有所減少（圖3）。

       圖3 3期REGENCY試驗結果

       圖片來(lái)源：參考文獻6

       2.達匹羅珠單抗

       達匹羅珠單抗是由優(yōu)時(shí)比和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種人源化聚乙二醇化抗CD40L Fab片段，目前正在進(jìn)行3期臨床試驗，用于治療中度至重度SLE。

       去年9月，優(yōu)時(shí)比和渤健宣布達皮羅珠單抗的3期PHOENYCS GO研究的積極頂線(xiàn)結果：與安慰劑相比，達皮羅珠單抗組的BICLA反應率顯著(zhù)高于安慰劑組（49.5%vs.34.6%），中度至重度疾病活動(dòng)得到更大的改善。在測量疾病活動(dòng)和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點(diǎn)中觀(guān)察到臨床改善。

       基于PHOENYCS GO研究的成功結果，優(yōu)時(shí)比和渤健于今年啟動(dòng)第二項3期臨床試驗PHOENYCS FLY。

       3.利替非利單抗

       利替非利單抗是由渤健研發(fā)的一種人源化IgG1單克隆抗體，可以靶向血液樹(shù)突狀細胞抗原2（BDCA2），通過(guò)抑制BDCA2減少包括I型干擾素（IFN-I）在內的炎性細胞因子的產(chǎn)生，從而調節紅斑狼瘡的病理機制。

       此前，利替非利單抗的Ⅱ期LILAC研究結果顯示其顯著(zhù)降低皮膚疾病活動(dòng)度的效果，與安慰劑組相比，能夠有效緩解CLE患者的皮膚癥狀。

       目前，利替非利單抗正在進(jìn)行TOPAZ-1和TOPAZ-2兩項Ⅲ期臨床試驗，預計今年會(huì )出臨床結果。

       紅斑狼瘡靶向治療小分子藥物

       除了生物制劑之外，小分子靶向藥物也是紅斑狼瘡一大類(lèi)主要治療藥物，治療的靶點(diǎn)包括JAK、BTK、TLR7/8和蛋白酶體等，包括JAK抑制劑托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼和BTK抑制劑芬布替尼、奧布替尼等。

       1.托法替布

       托法替布是由輝瑞開(kāi)發(fā)的一種泛JAK抑制劑，對JAK1/3作用更強，于2012年11月首次獲批上市，目前已獲批用于治療多種免疫介導的疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結腸炎、多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎和強直性脊柱炎等。

       托法替布在SLE的一項Ib/IIa期、雙盲、隨機對照試驗取得積極結果：托法替布在無(wú)意外嚴重不良事件（SAE）、疾病惡化或血栓栓塞的研究中耐受性良好。托法替布治療后血脂譜、動(dòng)脈硬度、I型IFN基因特征和循環(huán)中性粒細胞胞外陷阱得到改善。STAT4風(fēng)險等位基因患者的實(shí)驗室參數改善更穩健，這與SLE更嚴重的臨床表型相關(guān)。

       2.烏帕替尼

       烏帕替尼是由艾伯維研發(fā)的一種選擇性口服JAK1抑制劑，于2019年8月首次獲得FDA，用于治療多種自身免疫性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、特應性皮炎等。

       去年10月，烏帕替尼單藥或者與艾爾布替尼聯(lián)用（ABBV-599高劑量）顯示SLE疾病活動(dòng)度顯著(zhù)改善并減少發(fā)作，并且在48周內耐受性良好。

       去年12月，ACR Convergence 2024會(huì )議上艾伯維公布結果顯示，ABBV-599聯(lián)合治療組和烏帕替尼單藥治療組的患者疾病活動(dòng)性降低，并且這種降低在試驗的后半部分得以維持，長(cháng)達104周。

       在研的靶向TLR 7/8抑制劑

       TLR7（Toll樣受體7）和TLR8是模式識別受體，在自身免疫性疾?。ㄈ缂t斑狼瘡）和某些炎癥性疾病中，TLR7/8的過(guò)度激活可能導致炎癥反應失控。因此，開(kāi)發(fā)TLR7/8抑制劑成為治療紅斑狼瘡的重要策略，這些抑制劑通過(guò)阻斷TLR7/8的信號傳導，減少炎癥反應，降低疾病活動(dòng)度。

       目前尚無(wú)用于治療紅斑狼瘡的靶向TLR7/8抑制劑獲批上市，在研的藥物有Enpatoran和E6742等。

       1.Enpatoran

       Enpatoran是由Merck研發(fā)的一種潛在的皮膚型紅斑狼瘡（CLE）和SLE的同類(lèi)首 創(chuàng )口服療法，可以選擇性地阻斷TLR7/8的激活，對其他內體TLR，即TLR3和TLR9沒(méi)有影響。

       臨床前PK研究表明Enpatoran具有高口服生物利用度，小鼠、大鼠和狗的生物利用度分別為100%、87%和84%。

       Enpatoran在體外測定中可以有效抑制人TLR7（hTLR7）、小鼠TLR7（m TLR7）和hTLR8，但不抑制mTLR8（圖4）。

       圖4 Enpatoran體外抑制結果

       圖片來(lái)源：InvivoGen網(wǎng)站

       近期，Merck宣布了enpatoran的一項2期WILLOW研究（NCT05162586）隊列A的積極數據，表明CLE和SLE伴活動(dòng)性狼瘡皮疹患者第16周時(shí)疾病活動(dòng)度具有臨床意義的降低，Enpatoran耐受性良好，未發(fā)現新的安全性信號。

       2.E6742

       E6742是由衛材株式會(huì )社（Eisai Co.,Ltd.）研發(fā)的一種選擇性靶向TLR7/8雙拮抗劑，通過(guò)抑制TLR7和TLR8的激活，減少促炎細胞因子和自身抗體的產(chǎn)生，用于治療SLE。

       E6742的一些臨床1/2期試驗取得積極結果：E6742具有良好的安全性，耐受性良好，并且能夠抑制干擾素基因標志（IGS）反應，在第12周時(shí)，E6742 100 mg組BICLA反應率為37.5%（3/8患者），200 mg組為57.1%（4/7患者），而安慰劑組為33.3%（3/9患者）（圖5）。

       這些結果為E6742治療SLE提供了首 個(gè)臨床證據，并支持進(jìn)行更大規模、更長(cháng)期的臨床試驗。

       圖5 E6742的臨床結果

       圖片來(lái)源：參考文獻12

       結語(yǔ)

       紅斑狼瘡是一種常見(jiàn)的慢性、反復發(fā)作的自身免疫性疾病，市場(chǎng)規模也在逐年擴大。

       目前已有靶向的生物制劑獲批上市，尚無(wú)靶向的小分子抑制劑獲批上市，與生物制劑相比，小分子抑制劑具有可口服等優(yōu)點(diǎn)。

       然而用于治療紅斑狼瘡的靶向小分子抑制劑研發(fā)并不順利，有多款藥物折戟在臨床，包括JAK抑制劑Solcitinib、BTK抑制劑Evobrutinib、TLR7/8抑制劑MHV370等，近期，Merck的選擇性口服TLR7/8抑制劑2期臨床成功給該類(lèi)藥物的研發(fā)重拾了信心。

       參考文獻：

       1.Dominik Samotij and Adam Reich,Biologics in the Treatment of Lupus Erythematosus:A Critical Literature Review,Biomed Res Int.2019 Jul 18;2019:8142368

       2.Roger A Levy et.al,10 Years of belimumab experience:What have we learnt?,Lupus.2021 Jul 8;30(11):1705–1721.

       3.BelimouMab市場(chǎng)規模，競爭市場(chǎng)和預測2032

       4.Saphnelo(anifrolumab)approved in the US for moderate to severe systemic lupus erythematosus