此前，賽諾菲和再生元宣布，FDA已批準度普利尤單抗（Dupilumab）的一項新適應癥上市，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的12歲及以上兒童和成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。值得一提的是，度普利尤單抗是美國十多年來(lái)首個(gè)針對CSU的靶向治療藥物。

       這一進(jìn)展不僅穩固了度普利尤單抗在自身免疫治療領(lǐng)域的核心地位，也讓“自免之王”的爭奪進(jìn)入白熱化階段，這場(chǎng)關(guān)于“自免霸主”的龍虎斗，才剛剛開(kāi)始。

       1.自免先驅

       自免領(lǐng)域歷來(lái)均為“藥家”必爭之地，而艾伯維曾是此領(lǐng)域當之無(wú)愧的王。

       弗若斯特沙利文數據顯示，從全球自免市場(chǎng)來(lái)看，自身免疫疾病是僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)，2024年全球自免疾病藥物市場(chǎng)的總規模預計為1368億美元、生物藥占據其中的75%，考慮到巨大的患者基數以及長(cháng)期高頻的用藥方式，預計到2030年，全球市場(chǎng)規模將達到1638億美元，2024-2030年CAGR 3%，生物藥占比預計將持續提高到81%。

       圖1 2015-2030年全球自免市場(chǎng)規模

圖片來(lái)源：弗若斯特沙利文

       2012-2022年間，艾伯維的自免藥物市場(chǎng)份額名列前茅，回顧其發(fā)展史，伴隨艾伯維一路乘風(fēng)破浪的藥王修美樂(lè )，是其當之無(wú)愧的股肱之臣。

       自免大藥修美樂(lè )，上市后銷(xiāo)售額狂飆，不僅一舉奪得自免藥王乃至全球藥王的桂冠，更是幾乎以一己之力支撐著(zhù)艾伯維成為全球制藥TOP10企業(yè)，公司銷(xiāo)售額占比峰值高達65%（2017年），為艾伯維帶來(lái)的收入累計超過(guò)2000億美元。

       圖2 艾伯維修美樂(lè )銷(xiāo)售額占比企業(yè)營(yíng)收（單位：億美元）

數據來(lái)源：企業(yè)年報，藥智咨詢(xún)整理

       但任何大藥都無(wú)法逃避直面專(zhuān)利懸崖的命運，早在2016年，修美樂(lè )就有相關(guān)專(zhuān)利到期。但為了給修美樂(lè )“續命”，針對多個(gè)適應癥，艾伯維提交了大約250多項專(zhuān)利申請，將修美樂(lè )仿制藥的上市時(shí)間推到了2023年。但隨著(zhù)仿制藥問(wèn)世，修美樂(lè )銷(xiāo)售額急劇下跌，藥王的時(shí)代終將落幕。

       內憂(yōu)之下更有外患，隨著(zhù)修美樂(lè )銷(xiāo)售額急劇下滑，賽諾菲的度普利尤單抗在2024年的銷(xiāo)售額一舉越過(guò)修美樂(lè )，奪得了自免藥王的稱(chēng)號。

       盡管此時(shí)，艾伯維的自免領(lǐng)域銷(xiāo)售額仍然大于賽諾菲，但也讓人們不禁產(chǎn)生了一絲疑問(wèn)，艾伯維是否真的能夠撐得過(guò)免疫后起之秀的沖擊？

       2.后起之秀

       擁有年度銷(xiāo)冠產(chǎn)品（度普利尤單抗）的賽諾菲理應獲得更大的期待。

       圖3 2009-2024年自免領(lǐng)域頭部企業(yè)及其主要自免產(chǎn)品銷(xiāo)售額統計

數據來(lái)源：企業(yè)年報，藥智咨詢(xún)整理

       從TOP10 MNC企業(yè)自免市場(chǎng)競爭格局來(lái)看，雖然艾伯維穩居自免TOP1地位，但隨著(zhù)其他MNC企業(yè)的自免重磅產(chǎn)品陸續發(fā)力，艾伯維在TOP10自免產(chǎn)品銷(xiāo)售額之和的占比出現下降趨勢，其2021-2024年銷(xiāo)售額占比CAGR為-4%。

       TOP10 MNC中，賽諾菲2021-2024年銷(xiāo)售額占比CAGR為27%，其自免產(chǎn)品銷(xiāo)售額占比呈現高速增長(cháng)趨勢，主要得益于其王牌產(chǎn)品度普利尤單抗銷(xiāo)售額的快速增長(cháng)（2021-2024年銷(xiāo)售額CAGR為36%）；賽諾菲的自免藥物收入在全球跨國藥企中由2021年的第六名上升至2024年的第3名，直逼強生和艾伯維。

       值得注意的是，賽諾菲2024年銷(xiāo)售額僅比第二名強生的少36億美元。

       而度普利尤單抗正處于實(shí)力強勁的時(shí)期，發(fā)展潛力巨大。除了全球主要市場(chǎng)均在專(zhuān)利保護期，還在積極拓展更多的適應證，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、大皰性類(lèi)天皰瘡（BP）等領(lǐng)域。

       近日，賽諾菲和再生元宣布，FDA已批準度普利尤單抗的一項新適應癥上市，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的12歲及以上兒童和成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。度普利尤單抗是美國十多年來(lái)首個(gè)針對CSU的靶向治療藥物。

       除了度普利尤單抗，賽諾菲還打造了豐富的自免管線(xiàn)矩陣，例如，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥正在申請注冊上市。Rilzabrutinib治療免疫性血小板減少癥獲得美國孤兒藥認定也正在申請注冊上市。Frexalimab針對多發(fā)性硬化癥已處于Ⅲ期臨床。Amlitelimab作用機制獨特且長(cháng)效優(yōu)勢顯著(zhù)（每12周給藥一次），正在開(kāi)展治療特應性皮炎的Ⅱ/Ⅲ期試驗，預計最快2026年獲批上市。

       由此可見(jiàn)，在未來(lái)的幾年時(shí)間里，賽諾菲的自身免疫產(chǎn)品將陸續取得成果，進(jìn)入密集收獲階段。這一發(fā)展態(tài)勢為賽諾菲增添了諸多優(yōu)勢，使其在追趕艾伯維、角逐“自免王者”地位的征程中，手中握有的籌碼大大增加。

       3.重回巔峰

       面對后起之秀們的進(jìn)攻，其實(shí)艾伯維早已經(jīng)布下了后手。盡管修美樂(lè )已經(jīng)隕落，但接任者Skyrizi和Rinvoq已然進(jìn)入強勁增長(cháng)區間。

       Skyrizi是一種IL-23抑制劑，由艾伯維開(kāi)發(fā)。它最初被批準用于治療銀屑病性關(guān)節炎和斑塊型銀屑病，并在2019年4月首次獲得美國FDA批準?。此后，Skyrizi的適應癥逐漸擴展，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病?等。

       Rinvoq烏帕替尼于2019年8月16日在美國獲得FDA批準上市??。Rinvoq是一種選擇性JAK抑制劑，主要用于對甲氨蝶呤應答不足或不耐受的中度至重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的治療。

       憑借修美樂(lè )積累的寶貴經(jīng)驗，艾伯維在自身免疫病領(lǐng)域構建了一套成熟的戰略體系。艾伯維深知拓展適應癥對于藥物發(fā)展的關(guān)鍵意義，基于在自免領(lǐng)域多年深耕所積累的深厚底蘊，它為Skyrizi和Rinvoq這兩款藥物迅速制定了適應癥擴張規劃。以烏帕替尼為例，自其上市后的短短5年內，適應癥數量就已拓展至12個(gè)，覆蓋多種自身免疫疾病。

       而在這兩款產(chǎn)品飆升的銷(xiāo)售額背后，是艾伯維在修美樂(lè )上營(yíng)銷(xiāo)成功的經(jīng)驗支持。據公開(kāi)報道，為了幫助Rinvoq和Skyrizi的銷(xiāo)售額能夠快速提升，艾伯維將過(guò)去投在修美樂(lè )身上的營(yíng)銷(xiāo)費用，逐漸轉移到這兩款產(chǎn)品上。2022年，二者僅在美國電視投放廣告的支出就高達6.5億美元。同時(shí)，艾伯維還曾提出將修美樂(lè )和Skyrizi、Rinvoq捆綁銷(xiāo)售，比如給PBM提供修美樂(lè )的價(jià)格折扣，以換取Skyrizi和Rinvoq在處方集中的有利地位。

       除了進(jìn)行商業(yè)拓展外，艾伯維甚至選擇直面對手來(lái)進(jìn)行市場(chǎng)爭奪。

       舉例來(lái)說(shuō)：烏帕替尼就在與2024年的自免銷(xiāo)冠，即賽諾菲度普利尤單抗的頭對頭臨床試驗中獲得了成功。

       兩者的頭對頭試驗是一項為期24周、頭對頭、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、活性對照的IIIb期臨床試驗在22個(gè)國家或地區的129家醫療中心聯(lián)合開(kāi)展，共納入擬接受系統治療的中重度AD成年患者692例；患者按1:1隨機分為烏帕替尼治療組（口服，30 mg/d）或度普利尤單抗治療組（每隔一周注射300 mg）。結果顯而易見(jiàn)，烏帕替尼獲得了勝利。

       快速的適應癥拓展及商業(yè)化推進(jìn)，帶來(lái)的是爆炸式的銷(xiāo)售額增速。Skyrizi的收入激增51%，達到117億美元，而Rinvoq增長(cháng)53%，達到60億美元，兩者銷(xiāo)售額之和在2024年占比艾伯維整體營(yíng)收的30%。

       如果按照同比增長(cháng)來(lái)看，艾伯維自免單品利生奇珠單抗極有可能在2025年反超度普利尤單抗，重新奪得單品藥王之位，重回單品自免之王和繼續稱(chēng)霸自免領(lǐng)域之王，衛冕自免雙料之王。

       不可否認的是隨著(zhù)市場(chǎng)的發(fā)展，曾經(jīng)的“一藥在手、天下我有”的時(shí)代已經(jīng)逐漸過(guò)去。因此，除了上述兩款大藥外，艾伯維還在持續打造更多自免管線(xiàn)。

       藥智數據顯示，艾伯維在自免領(lǐng)域創(chuàng )新藥布局包含上市產(chǎn)品26個(gè)品種。其中III期2個(gè)創(chuàng )新藥、II期10個(gè)創(chuàng )新藥、I期6個(gè)創(chuàng )新藥。

       從交易來(lái)看，以17.1億美元引進(jìn)明濟生物靶向TL1A單抗，增強在炎癥性腸病等自身免疫疾病治療方面的研發(fā)實(shí)力。此次引進(jìn)為艾伯維帶來(lái)新的治療靶點(diǎn)和潛在藥物，有望開(kāi)發(fā)出更有效的自身免疫疾病治療藥物。此外，收購Nimble，獲得其核心資產(chǎn)口服多肽IL-23抑制劑，進(jìn)一步完善自身免疫疾病產(chǎn)品線(xiàn)。這一收購使艾伯維在IL-23抑制劑領(lǐng)域占據更有利的競爭地位，為開(kāi)發(fā)新型自身免疫疾病藥物提供可能。

       4.結語(yǔ)

       王者的競爭，從來(lái)都是殘酷的。雖然艾伯維布局幾乎把自免領(lǐng)域幾個(gè)大適應癥全部囊括在內，自免之王當之無(wú)愧，但隨著(zhù)跨國制藥巨頭紛紛入局發(fā)力，自免領(lǐng)域競爭將不斷加劇。

       參考來(lái)源：

       [1]弗若斯特沙利文

       [2]藥智數據

       [3]https://mp.weixin.qq.com/s/AfMecviWhvEe4QT_-Q6GVg

       [4]Blauvelt A.Efficacy and safety of upadacitinib vs dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis:a randomized clinical trial(vol 157,pg 1047,2021)[J].JAMA dermatology,2022(2):158.

       [5]伍洲,王剛.抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎藥物全球最新研發(fā)概況[J].科學(xué)觀(guān)察,2020,15(1):48-69