導語(yǔ)：分子之戰：生物制劑與小分子藥物在臨床治療中的協(xié)同與突破

       在當代醫學(xué)的治療版圖中，生物制劑與小分子藥物均占據著(zhù)舉足輕重的地位。兩者各具特色，于多種疾病的治療中展現出了無(wú)可替代的重要價(jià)值。了解它們之間的區別、研發(fā)現狀進(jìn)展以及在臨床治療中的應用情況，對于藥物研發(fā)、醫療工作者與患者均具有重要意義。

       一、生物制劑與小分子藥物的區別

       1.1 結構與組成不同

       (一)生物制劑是采用生物技術(shù)生產(chǎn)的大分子物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)（如單克隆抗體、重組蛋白等）、多肽、核酸等。這些大分子的結構復雜且多樣，例如單克隆抗體具有高度特異性的抗原結合位點(diǎn)，其由兩條重鏈和兩條輕鏈通過(guò)二硫鍵連接而成。

       (二)小分子藥物則通常是化學(xué)合成的低分子量有機化合物，其結構相對簡(jiǎn)單、規則。它們的分子量一般在500-1000道爾頓以下，例如阿司匹林（分子量約為180.16）等。

       1.2 作用機制不同

       (一)生物制劑主要通過(guò)與特定的細胞表面受體或細胞內靶點(diǎn)結合來(lái)發(fā)揮其作用。例如，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑能夠特異性地與TNF-α結合，并阻斷其在炎癥反應中的信號傳導途徑，進(jìn)而緩解炎癥。除此之外，某些單克隆抗體也可以直接針對癌細胞表面的抗原，從而誘導癌細胞凋亡或者增強機體免疫系統對癌細胞的殺傷能力。

       (二)相比較而言，小分子藥物的作用機制較為多樣。一方面，有的小分子藥物可以抑制酶的活性，例如，他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶來(lái)降低膽固醇水平；此外，還有一些小分子藥物能夠干擾細胞代謝過(guò)程，如抗瘧藥黃蒿素可以破壞瘧原蟲(chóng)的膜結構和線(xiàn)粒體功能。

       1.3 穩定性與給藥途徑不同

       (一)生物制劑的穩定性較差，比較容易受到溫度、pH值等因素的影響而失活。因此，生物制劑的儲存以及運輸條件通常較為嚴格，很多需要冷鏈物流。在給藥途徑方面，生物制劑大多通過(guò)注射（皮下注射、靜脈注射等）的方式給藥，部分也可以通過(guò)吸入等方式，但口服生物制劑面臨著(zhù)諸多技術(shù)難題，因為胃腸道的消化酶和環(huán)境容易破壞大分子的結構。

       (二)小分子藥物則相對穩定，可以在較寬的溫度和pH范圍內保持活性。此外，小分子藥物的給藥途徑更為豐富，除了常見(jiàn)的口服、注射外，也可以通過(guò)外用（例如皮膚用藥）、吸入等多種途徑給藥。

       1.4 免疫原性不同

       (一)生物制劑由于其大分子的外來(lái)性質(zhì)，容易引發(fā)機體的免疫反應，產(chǎn)生抗藥抗體。這些抗藥抗體可能會(huì )降低藥物的療效，甚至引起不良反應。例如，在使用某些重組蛋白藥物時(shí)，部分患者體內會(huì )產(chǎn)生針對該蛋白的抗體，影響藥物的長(cháng)期治療效果。

       (二)小分子藥物的免疫原性相對較低，但并非完全沒(méi)有。一些小分子藥物在體內可能與蛋白質(zhì)結合形成新的復合物，從而被免疫系統識別為外來(lái)物質(zhì)，引發(fā)免疫反應，不過(guò)這種情況相對比較少見(jiàn)。

       二、研發(fā)現狀進(jìn)展

       2.1 生物制劑研發(fā)進(jìn)展

       (一)在腫瘤治療領(lǐng)域方面

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類(lèi)重要的生物制劑。例如，程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑已經(jīng)取得了巨大的成功，多種癌癥患者在使用這些藥物后獲得了顯著(zhù)的生存獲益。此外，生物制劑研發(fā)的一大亮點(diǎn)是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，該療法通過(guò)基因工程技術(shù)改造患者自體的T細胞，使其具備特異性識別并消滅癌細胞的能力。需要關(guān)注的是，對于炎癥性腸?。↖BD）患者以及活動(dòng)性或新發(fā)癌癥患者來(lái)說(shuō)，目前已逐漸從小分子治療轉向了即將到來(lái)的生物制劑。生物制劑的安全性是一個(gè)重要的考慮因素，已有研究表明，與非TNF生物制劑相比，TNF-α拮抗劑的相對安全性并無(wú)差異，并且癌癥進(jìn)展和復發(fā)的風(fēng)險也較低。

       圖1 生物制劑對IBD的治療（圖源：Journal of Controlled Release）

       (二)在自身免疫性疾病方面

       不斷有新的生物制劑被研發(fā)出來(lái)。例如，針對白細胞介素-17（IL-17）通路的抑制劑在治療銀屑病等炎癥性疾病中表現出良好的療效。與此同時(shí)，基因治療類(lèi)的生物制劑也在逐步發(fā)展，盡管目前仍處于早期階段，但已經(jīng)顯示出治療一些遺傳性疾病的潛力。

       (三)在研發(fā)技術(shù)方面

       目前，隨著(zhù)生物藥的制備工藝不斷提高（包括細胞培養技術(shù)、蛋白質(zhì)純化技術(shù)等），單克隆抗體的生產(chǎn)已經(jīng)從早期的鼠源抗體發(fā)展到人源化抗體和全人源抗體，大大降低了免疫原性。

       2.2 小分子藥物研發(fā)進(jìn)展

       (一)在新靶點(diǎn)發(fā)現方面

       隨著(zhù)對疾病發(fā)病機制的深入理解，小分子藥物的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現。在腫瘤領(lǐng)域，靶向藥物如表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑針對特定基因突變的癌癥患者具有較好的療效。同時(shí)，小分子藥物的化學(xué)合成技術(shù)也在不斷創(chuàng )新，計算機輔助藥物設計（CADD）等技術(shù)被廣泛應用，提高了藥物研發(fā)的效率和成功率。

       (二)在神經(jīng)系統疾病治療方面

       在神經(jīng)系統疾病方面，針對阿爾茨海默病等疾病的小分子藥物研發(fā)雖然面臨諸多挑戰，但也取得了一些進(jìn)展。例如，一些調節β-淀粉樣蛋白代謝的小分子藥物正在臨床試驗階段。此外，在抗感染領(lǐng)域，新型抗菌小分子藥物的研發(fā)明顯滯后于細菌耐藥性的發(fā)展，但仍然有一些具有新作用機制的藥物處于研發(fā)過(guò)程中。

       圖2 小分子藥物的前藥的結構及用途（圖源：Nature Reviews Drug Discovery）

       三、在臨床治療中的應用情況

       3.1 生物制劑的臨床應用

       (一)在腫瘤治療方面

       在腫瘤治療中，生物制劑已經(jīng)成為多種癌癥的重要治療手段。例如，利妥昔單抗用于治療非霍奇金淋巴瘤，通過(guò)特異性地結合B淋巴細胞表面的CD20抗原，誘導B細胞溶解或凋亡。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療中，TNF - α抑制劑如阿達木單抗等可以顯著(zhù)減輕關(guān)節炎癥，改善患者的生活質(zhì)量。

       (二)在眼科疾病治療方面

       在眼科疾病方面，一些生物制劑也被用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。例如，雷珠單抗可以抑制血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF），減少視網(wǎng)膜下的新生血管滲漏，從而保護視力。

       （三）在風(fēng)濕免疫性疾病治療方面

       在風(fēng)濕免疫性疾病的治療中，生物制劑的應用也變得越來(lái)越廣泛。一方面，針對于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎，生物制劑能有效抑制腫瘤壞死因子等炎癥因子，快速緩解關(guān)節疼痛、腫脹等癥狀，改善關(guān)節功能，延緩骨質(zhì)破壞進(jìn)程。例如，強直性脊柱炎患者，生物制劑有助于減輕脊柱炎癥，提高患者的生活質(zhì)量與活動(dòng)能力。另一方面，在治療系統性紅斑狼瘡等疾病時(shí)，某些生物制劑能夠調節免疫系統的紊亂狀態(tài)。盡管生物制劑面臨價(jià)格昂貴及可能加劇感染風(fēng)險等挑戰，它們依然為風(fēng)濕免疫性疾病的治療領(lǐng)域注入了創(chuàng )新活力，引領(lǐng)了治療策略的新方向。

       3.2 小分子藥物的臨床應用

       (一)在心血管疾病治療方面

       小分子藥物在心血管疾病的治療中占據重要地位。例如，β-受體阻滯劑美托洛爾可以降低心率和血壓，減輕心臟負擔，用于治療高血壓、冠心病等疾病。

       (二)在抗感染方面

       在抗感染領(lǐng)域，抗生素（例如，青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)）等小分子藥物一直是治療細菌感染的主要藥物。

       (三)在精神疾病治療方面

       在精神疾病方面，“舍曲林”等抗抑郁藥小分子藥物可通過(guò)調節神經(jīng)遞質(zhì)的水平，進(jìn)而改善患者的情緒狀態(tài)，因此在抑郁癥的治療中也被廣泛應用。

       總結

       生物制劑和小分子藥物各有其獨特的優(yōu)勢和應用范圍。生物制劑在大分子靶向治療、免疫調節等方面表現出色，尤其適用于一些復雜的疾病如腫瘤和自身免疫性疾病。小分子藥物則以其穩定性好、給藥途徑多樣等特點(diǎn)在多種常見(jiàn)疾病的治療中發(fā)揮著(zhù)基礎性的作用。隨著(zhù)藥物研發(fā)的不斷深入，二者也有望在更多的疾病治療領(lǐng)域相互補充，從而為患者帶來(lái)更多福祉。除此之外，也需要重點(diǎn)關(guān)注生物制劑和小分子藥物各自的不良反應和安全性問(wèn)題，從而確保臨床應用的合理性以及有效性。

       參考資料：

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       [2] Fralish Z, Chen A, Khan S, et al. The landscape of small-molecule prodrugs. Nat Rev Drug Discov. 2024 May;23(5):365-380. doi: 10.1038/s41573-024-00914-7.

       [3] Yang J, Li D, Zhang M, et al. From the updated landscape of the emerging biologics for IBDs treatment to the new delivery systems. J Control Release. 2023 Sep;361:568-591. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.08.007.

       作者簡(jiǎn)介：雅韻，從事藥物治療機制、藥物臨床試驗與藥物研發(fā)等。