近日，NMPA批準阿斯利康AKT抑制劑卡匹色替片（Capivasertib）在國內上市，該藥適用于聯(lián)合氟維司群用于轉移性階段至少接受過(guò)一種內分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個(gè)月內復發(fā)的激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。
據了解，該獲批基于III期CAPItello-291臨床試驗數據，在該試驗中總體人群mPFS延長(cháng)至7.2個(gè)月（vs 3.6個(gè)月），疾病風(fēng)險降低40%；PIK3CA/AKT1/PTEN突變亞組mPFS達7.3個(gè)月（vs 3.1個(gè)月），風(fēng)險降低50%，客觀(guān)緩解率提升顯著(zhù)（28.8%vs 9.7%），療效顯著(zhù)。
值得一提的是，卡匹色替片是國內首個(gè)獲批上市的AKT抑制劑，阿斯利康的乳腺癌治療版圖進(jìn)一步擴大。
三強爭霸
Capivasertib是一種強效、選擇性泛AKT抑制劑，能夠抑制AKT激酶活性，進(jìn)而抑制下游mTOR蛋白表達，從而抑制整條PAM通路。由于PI3K/AKT/mTOR（PAM）信號通路的異常激活是乳腺癌，尤其是HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展和耐藥的重要機制，Capivasertib的出現，為存在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者提供了精準治療的新選擇。
從2023年11月Capivasertib首次在美國獲批上市，到2025年4月在中國落地，阿斯利康僅僅用了1年半的時(shí)間，標志著(zhù)國內乳腺癌治療領(lǐng)域迎來(lái)了新的里程碑，開(kāi)啟了精準治療的新紀元。
隨著(zhù)Capivasertib的獲批上市，AKT抑制劑領(lǐng)域的競爭也愈發(fā)激烈。目前，全球超20款AKT抑制劑進(jìn)入臨床階段（僅統計積極狀態(tài)），在這場(chǎng)激烈的研發(fā)競賽中，阿斯利康、GSK、輝瑞三家藥企憑借各自的產(chǎn)品脫穎而出，形成了“三強爭霸”的局面。
阿斯利康憑借Capivasertib在A(yíng)KT抑制劑領(lǐng)域占據了先機。除了前文提到的用于治療HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌，Capivasertib還在拓展不同的適應癥，包括前列腺癌（III期）、非小細胞肺癌（II期）和血液腫瘤（I期）。在前列腺癌方面，Capivasertib聯(lián)合阿比特龍用于治療PTEN基因突變的轉移性激素敏感性前列腺癌，以及聯(lián)合多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的3期臨床研究正在進(jìn)行。其在乳腺癌領(lǐng)域的亮眼數據，為其在該領(lǐng)域的市場(chǎng)競爭奠定了堅實(shí)基礎。
GSK的Afuresertib也是一款處于臨床階段的AKT抑制劑，最初由GSK開(kāi)發(fā)，2014年GSK出售公司腫瘤產(chǎn)品時(shí)轉讓給了諾華，來(lái)凱醫藥在2018年向諾華引進(jìn)afuresertib。目前，Afuresertib在多個(gè)癌種中開(kāi)展臨床研究，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。在2024年美國圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )上，Afuresertib展示了令人眼前一亮的臨床數據，聯(lián)用氟維司群治療HR+/HER2-乳腺癌，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）較氟維司群?jiǎn)嗡帤v史數據延長(cháng)一倍（7.3個(gè)月vs3.6個(gè)月）。此外，針對鉑類(lèi)耐藥卵巢癌的研究目前處于注冊臨床開(kāi)發(fā)階段，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌和三陰性乳腺癌等適應癥上也有布局，展現出了廣泛的適應癥布局優(yōu)勢。
輝瑞的Ipatasertib同樣不容小覷，它是由輝瑞和羅氏合作開(kāi)發(fā)。目前，Ipatasertib正在開(kāi)展3項III期臨床試驗，其中2項針對HR+乳腺癌，1項針對三陰性乳腺癌。在HR+乳腺癌的研究中，Ipatasertib聯(lián)合氟維司群與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，顯示出了一定的療效優(yōu)勢，雖然具體數據尚未完全公布，但輝瑞強大的研發(fā)實(shí)力和管線(xiàn)協(xié)同性，使其在這場(chǎng)競爭中具備后來(lái)居上的潛力。
阿斯利康、GSK和輝瑞這三巨頭在A(yíng)KT抑制劑領(lǐng)域的競爭，本質(zhì)上是對靶向療法市場(chǎng)份額的激烈爭奪。阿斯利康憑借Capivasertib在乳腺癌和前列腺癌部分適應癥上的領(lǐng)先獲批，有望率先在市場(chǎng)上建立起品牌優(yōu)勢和患者信任，快速搶占市場(chǎng)份額。GSK的Afuresertib通過(guò)廣泛的適應癥布局，試圖覆蓋更多的腫瘤患者群體，一旦在后續臨床試驗中取得積極結果并獲批上市，將對市場(chǎng)格局產(chǎn)生重大影響。輝瑞憑借其強大的研發(fā)實(shí)力和豐富的產(chǎn)品線(xiàn)協(xié)同性，在Ipatasertib的研發(fā)和推廣上也具有獨特的優(yōu)勢，其在前列腺癌和乳腺癌領(lǐng)域的臨床試驗結果將決定其在市場(chǎng)中的地位。這場(chǎng)“三強爭霸”的競爭態(tài)勢，不僅會(huì )推動(dòng)AKT抑制劑的研發(fā)進(jìn)程，也將促使各大藥企不斷優(yōu)化治療方案、降低成本，最終使患者受益。
國產(chǎn)追趕
在國際藥企紛紛布局AKT抑制劑的大背景下，國內藥企也并未落后太多，積極投身于這一領(lǐng)域的研發(fā)。
來(lái)凱醫藥的LAE002（Afuresertib）是國內研發(fā)進(jìn)展較快的一款AKT抑制劑。2018年，來(lái)凱醫藥從諾華授權引進(jìn)LAE002，自此開(kāi)啟了它在國內的研發(fā)征程。目前，針對局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌的3期臨床試驗已在美國和中國同時(shí)開(kāi)展，針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌和鉑耐藥性卵巢癌也在準備開(kāi)展3期臨床試驗。在2024年9月的ESMO會(huì )議上，來(lái)凱醫藥公布了LAE002聯(lián)合氟維司群用于標準治療失敗的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究數據，在PIK3CA/AKT1/PTEN生物標志物改變的亞組中，客觀(guān)緩解率33.3%，臨床獲益率66.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.3個(gè)月。這一數據不僅展現了LAE002在乳腺癌治療中的潛力，也為其后續的臨床試驗奠定了堅實(shí)的基礎。
南京正大天晴的NTQ1062片同樣值得關(guān)注，這是一款處于Ⅰ期臨床階段的AKT抑制劑，適應癥為晚期實(shí)體瘤。研究表明該抑制劑在PI3K-Akt-mTOR途徑被激活的異種移植模型中表現出強大的抗腫瘤功效。雖然目前關(guān)于NTQ1062片的臨床數據還相對有限，但它的出現，為國內AKT抑制劑的研發(fā)增添了新的力量，也讓人們對其未來(lái)的臨床進(jìn)展充滿(mǎn)期待。
恒瑞醫藥作為國內醫藥研發(fā)的領(lǐng)軍企業(yè)，也在A(yíng)KT抑制劑領(lǐng)域進(jìn)行了布局。恒瑞醫藥HRS7415于2021年10月首次獲批臨床，并于2022年3月首次啟動(dòng)臨床，正在開(kāi)展一項針對晚期惡性腫瘤的I期臨床試驗。
盡管?chē)鴥人幤笤贏(yíng)KT抑制劑研發(fā)上展現出了創(chuàng )新思維，但也面臨著(zhù)諸多挑戰。例如國內藥企需要突破“跟隨式創(chuàng )新”的模式。在A(yíng)KT抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，要想在全球競爭中脫穎而出，就需要在適應癥選擇或技術(shù)路線(xiàn)上尋找突破口。例如，深入挖掘一些罕見(jiàn)病或特定亞型腫瘤的治療需求，開(kāi)發(fā)出具有獨特優(yōu)勢的AKT抑制劑；或者在技術(shù)路線(xiàn)上進(jìn)行創(chuàng )新，采用新的藥物設計理念、研發(fā)技術(shù)，提高藥物的療效和安全性。只有不斷創(chuàng )新，才能在全球AKT抑制劑市場(chǎng)中分得一杯羹，為國內乃至全球患者帶來(lái)更多有效的治療選擇。
結語(yǔ)
Capivasertib的上市，不僅是一顆“抗癌新星”的誕生，更是國內腫瘤治療與國際接軌的關(guān)鍵一步。從全球三強爭鋒到國產(chǎn)藥企蓄力，AKT抑制劑賽道的競逐折射出醫藥創(chuàng )新的速度與野心。對患者而言，更多選擇意味著(zhù)更長(cháng)生存期與更高生活質(zhì)量；對行業(yè)而言，這場(chǎng)較量將推動(dòng)靶向療法邁向更高臺階。
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