PD-1抑制劑K藥重塑了腫瘤治療，但其專(zhuān)利懸崖臨近，單藥療法瓶頸凸顯。全球藥企轉向PD-(L)1/VEGF雙抗，以突破療效與安全性局限。

　　中國創(chuàng )新力量如康方生物、普米斯生物，憑借差異化設計與快速臨床推進(jìn)，在“下一個(gè)K藥”競逐中搶占先機，推動(dòng)雙抗成為免疫治療新焦點(diǎn)。

　　一、免疫療法引領(lǐng)腫瘤治療變革

　　自2014年P(guān)D-1抑制劑Keytruda和Opdivo獲批以來(lái)，免疫療法徹底改寫(xiě)了腫瘤治療的版圖。截至2024年，歐美市場(chǎng)已有10余款PD-(L)1藥物獲批，覆蓋肺癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤等十余種實(shí)體瘤，并成為多癌種的“基石療法”。

　　以肺癌為例，PD-(L)1藥物在早期至晚期的全周期治療中市占率達41%，在皮膚癌中更突破70%。

圖1 PD-(L)1的市占率最高的癌種

圖片來(lái)源：海通國際研報

　　全球PD-(L)1市場(chǎng)規模從2019年的240億美元飆升至2023年的520億美元，占腫瘤藥物市場(chǎng)的23.3%，預計2028年將突破900億美元。

　　這一增長(cháng)得益于PD-(L)1藥物的顯著(zhù)療效，晚期肺癌患者五年生存率從化療時(shí)代的不足5%提升至免疫治療的23%以上。

　　圖2 PD-(L)1占全球腫瘤藥物市場(chǎng)的比例

圖片來(lái)源：海通國際研報

　　PD-(L)1市場(chǎng)呈現高度集中化特征，默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi的4款PD-1/PD-L1產(chǎn)品占據市場(chǎng)主導地位。

　　據2024年財報，4款PD-(L)1的凈銷(xiāo)售額合計超過(guò)470億美元，其中Keytruda凈銷(xiāo)售額294.8億美元，占比62%。

　　2024年，Keytruda以294.8億美元銷(xiāo)售額貢獻默沙東總營(yíng)收的46%，但該藥物將于2028年面臨專(zhuān)利到期的風(fēng)險。

　　為緩解“專(zhuān)利懸崖”沖擊，默沙東開(kāi)發(fā)皮下劑型以提升患者依從性，并拓展早期癌癥輔助治療適應癥；BMS則通過(guò)Opdivo聯(lián)合療法擴大適應癥矩陣；羅氏則聚焦PD-L1迭代升級及聯(lián)合靶向療法。

　　與此同時(shí)，為突破單一免疫療法安全性和耐藥性的局限性，中國藥企異軍突起，以康方生物、神州細胞為代表的企業(yè)在全球發(fā)起“雙靶點(diǎn)免疫療法”研發(fā)熱潮，試圖通過(guò)PD-(L)1與VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶點(diǎn)聯(lián)用突破單藥響應率不足30%的瓶頸。這一競爭格局既加劇了市場(chǎng)內卷，也加速了技術(shù)迭代。

　　二、PD-(L)1/VEGF雙抗群星閃耀

　　在PD-(L)1迭代研發(fā)浪潮的推動(dòng)下，兼具增效與減副潛力的“雙靶點(diǎn)免疫療法”逐漸成為突破單藥瓶頸的新焦點(diǎn)。其中，PD-(L)1/VEGF雙抗（包括PD-1/VEGF雙抗和PD-L1/VEGF雙抗）群星閃耀。

　　截至2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF雙抗體產(chǎn)品，其中8款處于臨床前研究階段。進(jìn)入臨床I/II期、臨床II期、II/III期和上市階段的產(chǎn)品分別為3款、3款、1款和1款。

　　PD-L1/VEGF雙抗尚無(wú)獲批上市產(chǎn)品，全球19款在研產(chǎn)品中13款處于臨床前研究階段。

　　圖3 PD-(L)1/VEGF雙抗全球研發(fā)進(jìn)展

　　值得一提的是，上述處于臨床階段的PD-(L)1/VEGF管線(xiàn)大部分來(lái)自中國藥企。

　　康方生物的依沃西單抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF雙抗）進(jìn)展最快，依沃西單抗為人源化IgG1-ScFv結構的雙特異性單克隆抗體，采用Tetrabody雙特異性抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)設計出創(chuàng )新的四價(jià)結構，可同時(shí)靶向PD-1和VEGF-A，發(fā)揮免疫和抗血管生成雙重治療作用。

　　2024年5月21日，依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑已獲中國藥監局批準用于治療經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

　　緊隨其后的是三生制藥研發(fā)的SSGJ-707，目前已開(kāi)展單藥一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性的晚期非小細胞肺癌、聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期非小細胞肺癌、一線(xiàn)治療轉移性結直腸癌、一線(xiàn)晚期婦科腫瘤的II/III期臨床試驗。

　　PD-L1/VEGF雙抗中，普米斯生物開(kāi)發(fā)的PM8002憑借獨特結構設計成為全球首 款進(jìn)入III期注冊臨床階段的候選藥物。該分子采用人源化抗PD-L1單域抗體（VHH）通過(guò)柔性連接肽與經(jīng)Fc沉默突變改造的抗VEGF-A IgG1抗體骨架融合構建，目前正推進(jìn)聯(lián)合化療用于三陰乳腺癌（TNBC）一線(xiàn)治療、聯(lián)用紫杉醇治療免疫治療失敗的小細胞肺癌（SCLC）以及聯(lián)合化療用于EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的二線(xiàn)治療三項關(guān)鍵III期臨床研究。

　　在同類(lèi)雙抗研發(fā)中，宜明昂科開(kāi)發(fā)的palverafusp alfa（IMM2510）將VEGFR1-D2結構域與PD-L1抗體進(jìn)行基因工程融合。這種創(chuàng )新設計不僅拓展了對VEGF-A等多配體的結合能力，其較小的分子量更有利于提升腫瘤組織滲透性。該分子通過(guò)增強的ADCC效應強化抗腫瘤活性，目前針對晚期復發(fā)難治的軟組織肉瘤的II期臨床研究已正式啟動(dòng)。

　　三、雙抗出海：全球化競爭升級

　　隨著(zhù)PD-(L)1/VEGF雙抗在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的市場(chǎng)潛力日益顯現，該靶點(diǎn)藥物的商業(yè)價(jià)值正驅動(dòng)全球生物醫藥產(chǎn)業(yè)的跨境合作熱潮。

　　自2022年12月康方生物自主研發(fā)的全球首 款PD-1/VEGF雙抗出海后，截至目前已有5款國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼出海。

　　表1 PD-(L)1/VEGF雙抗出海情況（部分）

　　數據來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)數據整理

　　2023年11月，BioNTech以10.55億美元的價(jià)格引進(jìn)了普米斯生物的PD-L1/VEGF雙抗PM8002。

　　隨著(zhù)依沃西單抗在中國的獲批，Summit再次盯準了依沃西單抗巨大的全球商業(yè)化潛力，2024年6月，Summit與康方生物簽訂了依沃西單抗的補充許可協(xié)議，進(jìn)一步推進(jìn)依沃西單抗全球臨床進(jìn)展。

　　值得一提的是，2024 WCLC上披露的期中分析結果顯示，依沃西單抗相比帕博利珠單抗（K藥）顯著(zhù)延長(cháng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS），PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）組的mPFS為11.14個(gè)月，帕博利珠組的mPFS則為5.8個(gè)月。

　　依沃西單抗成為全球首個(gè)且唯一在III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著(zhù)優(yōu)于K藥的藥物。

　　隨著(zhù)2024年ASCO和ESMO會(huì )議上多項重磅臨床數據的披露，2024年下半年國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗再次掀起了一波出海熱潮。

　　2024年8月，宜明昂科將旗下PD-L1/VEGFR抗體融合蛋白IMM2510大中華區以外的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利以0.5億美元首付款和超過(guò)20億美元里程碑付款授予Instil Bio。

　　2024年9月，宜明昂科與Instil Bio宣布了IMM2510/SYN-2510的全球開(kāi)發(fā)策略，重點(diǎn)布局NSCLC和TNBC領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)。

　　2024年11月，BioNTech宣布以8億美元預付款、1.5億美元里程碑收購普米斯生物，以加速推進(jìn)其2023年11月獲授權的PD-L1/VEGF雙抗BNT327/PM8002在全球的臨床開(kāi)發(fā)。BNT327/PM8002成為BioNTech腫瘤免疫療法核心管線(xiàn)，在全球布局了多個(gè)腫瘤適應癥的臨床開(kāi)發(fā)，其中一線(xiàn)和二線(xiàn)小細胞肺癌，以及一線(xiàn)三陰乳腺癌進(jìn)展較快。

　　2024年11月14日，默沙東以5.88億美元首付款、27億美元里程碑獲得禮新醫藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權益，有望加速LM-299的全球開(kāi)發(fā)。

　　至此，國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗相繼完成出海，這一系列密集出海的舉動(dòng)，標志著(zhù)中國創(chuàng )新藥企已深度融入全球腫瘤免疫治療競爭格局。

　　結語(yǔ)

　　PD-(L)1/VEGF雙抗以協(xié)同機制突破單藥局限，臨床數據與跨國合作印證其潛力。從依沃西擊敗Keytruda到BioNTech、默沙東重金布局，中國藥企正引領(lǐng)全球雙抗研發(fā)浪潮。這場(chǎng)技術(shù)迭代不僅重塑市場(chǎng)格局，更將開(kāi)啟實(shí)體瘤治療的新篇章。