Revolution Medicines公司近日宣布，其研發(fā)的泛RAS抑制劑RMC-6236在治療經(jīng)過(guò)其他治療的胰腺導管腺癌（PDAC）患者中顯示出顯著(zhù)的抗腫瘤效果和良好的安全性。

       研究結果顯示，RMC-6236作為單一藥物用于二線(xiàn)治療，能夠提升攜帶RAS突變的PDAC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），其中患者在6個(gè)月的總生存率數據令人矚目：KRAS G12X突變患者為100%，任意RAS突變患者為97%。

       泛KRAS抑制劑一路高歌猛進(jìn)，挑戰“癌王”胰腺癌。

       最難對付的靶點(diǎn)？

       胰腺癌作為高致死率惡性腫瘤，RAS基因突變對胰腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要影響。數據顯示，約85%～95%的胰腺癌患者存在RAS突變，尤其是KRAS突變占主導地位。KRAS突變不僅常見(jiàn)于胰腺癌，還是結直腸癌等多種胃腸道腫瘤的高頻突變。

       具體到KRAS突變類(lèi)型，約91%胰腺癌患者屬于KRAS G12突變，其中KRAS G12D約占40%，KRAS G12V約占三分之一，而KRAS G12和KRAS G12C則較為罕見(jiàn)，各約占1%。KRAS是一類(lèi)GTP結合蛋白，通過(guò)與GTP和GDP結合，在活化和失活狀態(tài)之間轉變，來(lái)調節自身活性和下游信號通路的開(kāi)啟和關(guān)閉，從而完成信號傳導。當癌變時(shí)，如G12D基因突變導致下游信號持續激活，促進(jìn)癌細胞增殖和存活。

       然而，KRAS一度是“不可成藥靶點(diǎn)”，由于KRAS蛋白體積小、表面光滑、幾乎沒(méi)有適合小分子結合的口袋。值得慶幸的是，KRAS G12C因其結合口袋利于靶向的特點(diǎn)，成為首個(gè)被成功靶向的KRAS突變，這一突破為后續針對其他KRAS突變的研究奠定了基礎。

       全球最早獲批上市的KRAS G12C抑制劑分別是安進(jìn)的索托拉西布（Sotorasib）和BMS的阿達格拉西布（Adagrasib），兩者均被指南推薦作為IV期KRAS G12C突變NSCLC患者的后線(xiàn)治療方案，但是目前兩款藥都尚未在國內獲批。今年以來(lái)，陸續有兩款國產(chǎn)的KRAS G12C抑制劑獲批上市分別是信達/勁方醫藥的氟澤雷塞和正大天晴/益方生物的格舒瑞昔。

       由于目前全球獲批上市的四個(gè)KRAS抑制劑都是KRAS G12C抑制劑且都尚無(wú)胰腺癌適應癥，對于其他突變或者野生型的患者并不適用，覆蓋人群有限。KRAS突變胰腺癌仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求，泛KRAS抑制劑的研究是如今RAS抑制劑研究的重要方向，有望將“癌癥之王”撕開(kāi)一道口子?，F在，RMC-6236有可能在這個(gè)賽道拔得頭籌。

       備受矚目的領(lǐng)跑者

       Revolution Medicines成立于2014年10月，是美國特拉華州的一家臨床階段的腫瘤學(xué)公司。專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)靶向療法，以抑制RAS成癮性癌癥的前沿靶點(diǎn)。該公司擁有先進(jìn)的基于結構的藥物發(fā)現能力，其基礎是深厚的化學(xué)生物學(xué)和癌癥藥理學(xué)知識以及創(chuàng )新的專(zhuān)有技術(shù)，能夠創(chuàng )造適合非常規結合位點(diǎn)的小分子。

       Revolution的研發(fā)管線(xiàn)包括一系列RAS(ON)抑制劑和RAS伴侶抑制劑，旨在抑制RAS蛋白的多種致癌變體。該公司的RAS(ON)抑制劑RMC-6236、RMC-6291和RMC-9805目前正在臨床開(kāi)發(fā)中。該公司管線(xiàn)中的其他開(kāi)發(fā)機會(huì )集中在RAS(ON)突變選擇性抑制劑上，包括RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)，以及RAS伴侶抑制劑RMC-4630和RMC-5552。

圖1 Revolution Medicines管線(xiàn)

圖片來(lái)源：Revolution Medicines

       Revolution正在開(kāi)發(fā)一系列RAS抑制劑。由于這些藥物在治療實(shí)體腫瘤，特別是胰腺癌方面的潛力，該公司的股票在過(guò)去12個(gè)月中翻了一番。

       Revolution以其獨特特色的三元復合物抑制劑平臺獲得業(yè)內矚目。該平臺設計的分子可以與細胞內伴侶蛋白親環(huán)蛋白A結合，產(chǎn)生抑制性二元復合物，該復合物再與活性GTP結合的RAS來(lái)形成三元復合物，并通過(guò)破壞與效應物的相互作用來(lái)抑制RAS信號傳導，達到抑制腫瘤的目的。

圖2 Revolution Medicines技術(shù)平臺

圖片來(lái)源：Revolution Medicines

       “明日之星”RMC-6236正是在此平臺產(chǎn)生，相比其他傳統KRAS抑制劑，其主要優(yōu)勢包括：能夠同時(shí)抑制多種不同的RAS突變類(lèi)型，包括RAS G12X、G13X和Q61X突變，而不僅僅局限于某一種特定的突變；靶向RAS的活性狀態(tài)，而非傳統的非活性狀態(tài)，從而避免了突變體對抑制劑的耐藥性；阻止RAS與效應子的結合，并增強其GTPase活性；具有突變特異性，可以根據不同突變體選擇合適的分子進(jìn)行治療。

       此外，Revolution管線(xiàn)中另一款備受矚目的KRAS G12D抑制劑RMC-9805也在近日傳來(lái)好消息。在接受1,200毫克每日劑量的KRAS G12D抑制劑RMC-9805治療的40名先前治療過(guò)的胰腺癌患者中，有12名患者的腫瘤縮小至少30%，意味著(zhù)其客觀(guān)緩解率達30%。

       賽道已悄然崛起

       KRAS突變癌癥的治療前景廣闊，相關(guān)藥物市場(chǎng)預計在未來(lái)幾年會(huì )顯著(zhù)增長(cháng)，根據DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場(chǎng)規模到2022年將達到2.4億美元，到2032可達到驚人的100億美元，年復合增值率36%。

       目前已經(jīng)獲批或在臨床試驗中的KRAS抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib，都是通過(guò)結合KRAS G12C突變蛋白的“OFF”狀態(tài)來(lái)發(fā)揮作用的。它們可以與GDP結合的開(kāi)關(guān)II口袋形成共價(jià)鍵，并鎖定KRAS在失活狀態(tài)。然而，這種策略也存在一些局限性，比如只能針對特定的突變類(lèi)型、不能完全抑制下游信號通路、容易出現耐藥性等。而這可能便是現有KRAS G12C上市藥物銷(xiāo)售額不及預期的主要原因。

       針對單突變KRAS的抑制劑受眾始終是有限的，這便引起了藥企對開(kāi)發(fā)泛KRAS抑制劑的不懈追求。據不完全統計，目前全球范圍內在研的泛KRAS抑制劑近35款，其中進(jìn)入臨床階段的有8款。除RMC-6236外還有JAB-23E73（加科思，臨床I/II期）、LY4066434（禮來(lái)，臨床I期）、PF-07934040（臨床I期）、BGB-53038（百濟神州，臨床I期）、QTX3034（Quanta，臨床I期）、YL-17231（瓔黎藥業(yè)，臨床I期）和BI 3706674（勃林格殷格翰，臨床I期）。

       針對KRAS靶向療法，此前國內臨床在研管線(xiàn)幾乎“清一色”扎堆KRAS G12C/G12D，泛KRAS抑制劑的前景廣闊，吸引著(zhù)國內藥企也奮起直追。瓔黎藥業(yè)的YL-17231是國內第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的泛KRAS抑制劑，正在中美兩地開(kāi)展I期臨床。加思科的泛KRAS抑制劑JAB-23E73近日在中國完成了I/IIa期臨床試驗首例患者給藥。JAB-23E73可同時(shí)抑制活性及非活性狀態(tài)的KRAS，對HRAS、NRAS無(wú)明顯抑制，能同時(shí)抑制ON/OFF狀態(tài)的KRAS。百濟神州泛KRAS抑制劑BGB-53038也在今年9月獲批IND。

       除了小分子抑制劑，該領(lǐng)域不同形式的藥物近期也迎來(lái)諸多新進(jìn)展，比如：來(lái)自鄧迪大學(xué)和BI的科學(xué)家團隊在Science雜志上發(fā)表突破成果，研究開(kāi)發(fā)出了一種名為ACBI3的小分子PROTAC。ACBI3已被證明能夠高效且選擇性地降解17種最常見(jiàn)的KRAS突變體中的13種。這些發(fā)現闡明了一個(gè)新的泛KRAS降解概念。

       此外，針對七種常見(jiàn)KRAS突變（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D）的在研抗癌疫苗ELI-002 7P 2期臨床試驗AMPLIFY-7P已經(jīng)完成首位患者給藥，用于治療攜帶KRAS突變的胰腺導管腺癌（PDAC）輔助治療。

       在Nature Medicine上的I期臨床試驗數據突顯了ELI-002 7P的潛力：在25名實(shí)體瘤患者中，84%的患者觀(guān)察到KRAS突變體特異性T細胞應答，T細胞應答高于中位數值的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了86%。84%的患者觀(guān)察到腫瘤生物標志物應答，24%的患者實(shí)現生物標志物清除。在中位隨訪(fǎng)8.5個(gè)月后，這25名患者的中位無(wú)復發(fā)生存期（RFS）為16.33個(gè)月。

       參考來(lái)源

       1.CDE官網(wǎng)

       2.《泛KRAS抑制劑吹響戰斗號角》氨基觀(guān)察

       3.《胰腺癌新突破，Revolution推出兩款RAS藥物》藥視點(diǎn)