近日，據CDE官網(wǎng)公示，復星醫藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報的5.1類(lèi)新藥奧吡卡朋膠囊的上市申請獲得受理。資料顯示，奧吡卡朋膠囊是一款復星醫藥從葡萄牙Bial-Portela&Ca公司引進(jìn)的原發(fā)性帕金森病輔助治療藥物，為新一代的兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMT）抑制劑。
值得一提的是，目前國內已獲批上市的COMT抑制劑包括一代的托卡朋和二代的恩他卡朋。相比以上同類(lèi)藥物，第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在有效性和安全性等方面表現出優(yōu)勢。
復星引進(jìn)，有望國內上市
目前，全球共三種COMT抑制劑上市，國內上市的COMT抑制劑包括托卡朋和恩他卡朋，此外有恩他卡朋與復方左旋多巴組合的恩他卡朋雙多巴片獲批上市，復星醫藥引進(jìn)的奧吡卡朋膠囊已在國內遞交上市申請。
表1 COMT抑制劑競爭格局
資料來(lái)源：藥智數據、藥智咨詢(xún)整理
（1）托卡朋（Tolcapone）由羅氏、Valeant和Meda聯(lián)合研發(fā)，是全球首 款獲批上市的COMT抑制劑，于1997年8月獲EMA批準，之后于1998年1月獲FDA批準上市，商品名為T(mén)asmar。托卡朋被收錄于《中國帕金森病治療指南（第四版）》早期帕金森病的癥狀治療，對癥狀波動(dòng)的治療被評估為有效，臨床可能有用。
值得注意的是，托卡朋具有較強肝毒性，可能導致患者嚴重的、致命的、急性的肝細胞損害，目前臨床已很少使用。
（2）恩他卡朋（Entacapone）由Orion Pharma和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于1998年9月獲EMA批準，之后于1999年10月獲得FDA批準上市，商品名分別為Comtess和Comtan。恩他卡朋通過(guò)抑制COMT酶減少左旋多巴代謝，增加了腦內可利用的左旋多巴總量，作為標準療法左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于治療標準療法無(wú)法穩定地帕金森病及有開(kāi)－關(guān)波動(dòng)癥狀的成年患者。此外有由Orion Pharma開(kāi)發(fā)的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋組合藥物恩他卡朋雙多巴片于2003年首次獲得FDA批準上市，用于治療帕金森病，商品名為Stalevo。
恩他卡朋于2009年在中國獲批上市，商品名為珂丹，用于帕金森病的輔助治療，且在同年便被納入國家醫保目錄。恩他卡朋上市后銷(xiāo)售額逐年上升，藥智數據顯示，2023年恩他卡朋片國內銷(xiāo)售額達到2億元人民幣。
（3）奧吡卡朋是葡萄牙Bial-Portela研發(fā)的一款COMT抑制劑，于2016年6月被EMA批準用于帕金森病的輔助治療。2020年，奧吡卡朋獲美國FDA批準上市，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法。
2018年，復星醫藥成員企業(yè)萬(wàn)邦醫藥與Bial-Portela&Ca訂立協(xié)議，萬(wàn)邦醫藥將在中國大陸地區獨家銷(xiāo)售代理奧吡卡朋。2024年11月14日，復星醫藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報的奧吡卡朋膠囊的上市申請獲得受理。
具有明顯優(yōu)勢，或成為新一輪迭代
帕金森病是一種常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統退行性疾病，臨床主要表現為震顫、肌強直、動(dòng)作遲緩、姿勢平衡障礙的運動(dòng)癥狀和睡眠障礙、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認知和精神障礙等非運動(dòng)癥狀。流行病學(xué)調查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過(guò)4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%。
帕金森病藥物治療的目標包括達到有效改善癥狀、避免或降低不良反應、提高工作能力和生活質(zhì)量，用藥堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性不良反應，力求實(shí)現“盡可能以小劑量達到滿(mǎn)意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率。目前臨床上治療帕金森病的藥物主要包括：復方左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。
左旋多巴是治療帕金森病的標準療法外源性左旋多巴被人體吸收后進(jìn)入大腦轉化為多巴胺，增強神經(jīng)元活性，重新達到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，是帕金森病藥物治療中最有效的對癥治療藥物。然而，很大一部分的左旋多巴會(huì )被人體外周組織的兒茶酚-O-甲基轉移酶（CMOT）催化形成3-氧-甲基多巴，直接在顱腦外周組織起作用，大部分未能成功進(jìn)入腦內，導致在大多數患者中，隨著(zhù)疾病進(jìn)展和左旋多巴長(cháng)期使用會(huì )產(chǎn)生運動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，與左旋多巴的治療時(shí)間相比，高劑量的左旋多巴和長(cháng)病程對異動(dòng)癥的發(fā)生風(fēng)險影響更大。
兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑（COMT抑制劑）主要作用于外周的COMT，通過(guò)抑制COMT酶的活性，減少左旋多巴在外周組織代謝為3-O-甲基多巴(3-OMD)，更大程度透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，增加患者腦內可利用的左旋多巴的總量，延長(cháng)和增加左旋多巴的生物利用度，從而延長(cháng)左旋多巴的作用時(shí)間并減少左旋多巴的用量。
目前COMT抑制劑可分為三代藥物。第一代COMT抑制劑托卡朋由于其肝毒性目前臨床已很少使用；第二代COMT抑制劑恩他卡朋未發(fā)現明顯的肝毒性，安全性更高，臨床使用更多，是目前國內帕金森治療的常用一線(xiàn)藥物；第三代COMT抑制劑奧吡卡朋，其在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效和安全性上相比上一代藥物又具備更多優(yōu)勢。
奧吡卡朋對COMT的抑制作用顯著(zhù)且持久。研究顯示，奧吡卡朋誘導的S-COMT抑制顯示半衰期超過(guò)100小時(shí)，使其適合每日一次的用藥方案；相比恩他卡朋在用藥后5～7小時(shí)，COMT活性即恢復至基線(xiàn)水平，每日需多次服藥。其他研究顯示奧吡卡朋在「關(guān)期」和「開(kāi)期」時(shí)間、臨床/患者總體印象變化、非運動(dòng)癥狀等多個(gè)帕金森病治療有效性指標上，相比恩他卡朋表現出明顯的優(yōu)勢。
結語(yǔ)
兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMT）抑制劑是目前國內外帕金森病治療指南明確推薦的輔助治療藥物。目前國內COMT抑制劑市場(chǎng)為第二代藥物恩他卡朋占據。第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在藥代動(dòng)力學(xué)和有效性方面均優(yōu)于上一代藥物，如成功獲批上市或將推動(dòng)國內COMT抑制劑新一輪迭代。
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