胰腺癌由于惡性程度高，且一直缺少有效藥物治療，素有“癌癥之王”的稱(chēng)號。但是研發(fā)界對于攻克該癌種的努力從未停止。

       近日，恒瑞醫藥宣布伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合治療晚期胰腺癌Ⅲ期研究結果登載于Nature子刊《信號轉導與靶向治療》上，研究結果表明，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合方案相較于對照組，胰腺癌患者死亡風(fēng)險降低了37%。

       化療之外的下一個(gè)時(shí)代，或許ADC藥物將成為抗擊胰腺癌的主力軍。例如信達生物以cluadin18.2為靶點(diǎn)的ADC與樂(lè )普生物以EGFR為靶點(diǎn)的ADC各有驚喜，在胰腺癌的緩解率上都展現了具有突破性的療效。

       此外，康方也在免疫療法上對胰腺癌進(jìn)行突破，探索雙抗聯(lián)用對胰腺癌的治療。

       癌癥之王這道口子，正在被越撕越大。

       胰腺癌與創(chuàng )新化療

       “癌癥之王”胰腺癌的預后極差，生存期非常短，5年生存率約為10%，該癌種早期無(wú)明顯癥狀，發(fā)現即晚期，晚期的治療方式也非常有限。

       根據中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）發(fā)布的診療指南，對于晚期胰腺癌而言，無(wú)論一線(xiàn)還是二線(xiàn)，治療的主要手段都是化療。一線(xiàn)而言，較為主要的療法是吉西他濱聯(lián)用白蛋白紫杉醇，二線(xiàn)是納米脂質(zhì)體伊立替康。

       目前在該癌種上，PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑還沒(méi)有獲批，各類(lèi)大分子療法的推進(jìn)遇到了非常大的障礙，這與胰腺癌本身的一些特性密切相關(guān)。

       根據綜述《PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展》，大多數類(lèi)型的胰腺癌被認為屬于靜態(tài)免疫或耐藥的腫瘤，因為PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌的臨床效果和敏感性高度依賴(lài)腫瘤免疫微環(huán)境和PD-L1的表達水平。

       但是發(fā)揮免疫作用的細胞主要分布于瘤周間質(zhì)，而腫瘤內實(shí)質(zhì)分布非常少，而胰腺惡性腫瘤的間質(zhì)組織血管化差，腫瘤間質(zhì)中成纖維細胞豐富，含有大量的促結締組織增生基質(zhì)。

       這樣的情況下，別說(shuō)T細胞等免疫相關(guān)細胞難以從間質(zhì)進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)，就連大分子藥物也難以進(jìn)入，從而導致PD-1單抗難以發(fā)揮出其滿(mǎn)意的功效。

       對化療小分子藥物劑型的創(chuàng )新，加強藥物對腫瘤內部的滲透，是前些年發(fā)展胰腺癌療法的重要方向。伊立替康脂質(zhì)體注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center與HERMES BioSciences開(kāi)發(fā)，后來(lái)，中國臺灣的智擎生技（Pharma Engine）引進(jìn)了亞洲區域權益。而近期，恒瑞在原研方的基礎上進(jìn)行改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出了創(chuàng )新型的伊立替康脂質(zhì)體——HR070803。

       該脂質(zhì)體在前人基礎上進(jìn)一步突破，使其藥物釋放更加具有持久性，不易被網(wǎng)狀內皮系統吸收，通過(guò)增加在血液循環(huán)的時(shí)間，來(lái)提高對腫瘤組織滲透的可能性。與原研藥物相比，該藥的差異化優(yōu)勢在于分子粒徑更?。∣NIVYDE分子直徑超過(guò)100nm，而該分子的直徑為80-90nm），更加利于向腫瘤內部進(jìn)行滲透。

       根據恒瑞該藥III期臨床數據，治療組的OS為7.4個(gè)月，而安慰劑組的OS為5個(gè)月，HR值達到了0.63，治療組的患者顯著(zhù)獲益。

圖片來(lái)源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       無(wú)進(jìn)展生存期的獲益則更加明顯：治療組的mPFS為4.2個(gè)月，安慰劑組的mPFS為1.5個(gè)月，HR達到了0.36。

圖片來(lái)源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       恒瑞在該藥上，可以說(shuō)是大獲成功的。

       胰腺癌與IBI343

       ADC是化療的延續，依靠著(zhù)旁觀(guān)者效應，也許ADC藥物能夠對該癌種起到意想不到的治療效果。

       信達的claudin18.2靶向ADC——IBI343已經(jīng)公布了初步療效，令人驚喜。

       信達的IBI343目前結構是較為清晰的，其抗體是HB37A6，抗體親和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2單抗）高一個(gè)數量級，linker用的是synaffix糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，其平臺的核心差異化在于linker的親水性，這是目前ADC發(fā)展的主要方向，增加親水性有助于延長(cháng)ADC藥物的血液循環(huán)時(shí)間，有助于延長(cháng)藥物起效時(shí)長(cháng)，和上文的脂質(zhì)體劑型創(chuàng )新類(lèi)似，都是為了增加ADC藥物到達腫瘤的可能性。

       payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一樣，二者都是喜樹(shù)堿毒素的衍生物，結構差異主要在于烷環(huán)上氨基和酰胺＋羥基結構的差異，當然，喜樹(shù)堿類(lèi)毒素的主要活性結構在于最下面的內酯環(huán)和羥基的手性結構。結構上的差異使得二者毒性上有差異，Exatecan的毒性是比DXD強上許多的，這使得二者的DAR值設計上會(huì )有差異，信達的IBI343的DAR值為4，而第一三共以DXD為payload的ADC藥物DAR值，例如DS-8201為8。這是為了提升IBI343的安全性，擴大治療窗口。

       IBI343由于糖基定點(diǎn)偶聯(lián)，可以說(shuō)強在它的穩定性，但在旁觀(guān)者效應的殺傷上，或許不如Dxd，各有優(yōu)劣。

       信達的IBI343可以說(shuō)是為消化道腫瘤而生的，claudin18.2這個(gè)靶點(diǎn)就是為了應對各類(lèi)消化道癌癥，但上一時(shí)代的相關(guān)單抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展現了希望。

       今年ASCO上，IBI343展現了治療晚期胰腺癌初步的療效。

       患者基線(xiàn)上，入組35名晚期胰腺導管腺癌（PDAC）或膽道癌（BTC）患者，所有受試者既往均接受至少1線(xiàn)治療，中位治療線(xiàn)數為2線(xiàn)。也就是說(shuō)，患者中位數線(xiàn)數上，都接受過(guò)伊立替康脂質(zhì)體的治療。

       治療效果上，在25例至少接受過(guò)1次基線(xiàn)后腫瘤評估的受試者中，7例達到部分緩解(PR)，其中5例為PDAC患者。在6 mg/kg劑量組，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受試者中，13例至少進(jìn)行了1次基線(xiàn)后腫瘤評估，其中5例受試者達到PR，ORR達到了38.5%。

       安全性方面，25.7%受試者發(fā)生三級及以上與治療相關(guān)的不良反應時(shí)間，對于A(yíng)DC來(lái)說(shuō)，這個(gè)安全性可以接受。

       目前，它被FDA授予快速通道資格。

       其他潛力管線(xiàn)

       除了上述管線(xiàn)外，胰腺癌目前的探索管線(xiàn)還有相當一部分。

       樂(lè )普生物靶向TF的ADC管線(xiàn)便是其中非常優(yōu)異的潛力股。TF靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)熱度相比而言并不算高，seagen的唯一一款獲批上市的TF靶點(diǎn)ADC藥物名為tisotumab vedotin，主要獲批治療宮頸癌。

       樂(lè )普的管線(xiàn)MRG004A同樣使用的是synaffix糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，親水的linker延長(cháng)在血液中循環(huán)的時(shí)間。不過(guò)它的payload為MMAE，或許毒素會(huì )比較general，與tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改進(jìn)使得其在治療潛力上更進(jìn)一步。

       在MRG004A的初步臨床試驗數據同樣在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg單藥治療12名可評估的胰腺癌患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）達33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高達83.3%（10/12）。5例組織因子高表達（TF≥50%）且前線(xiàn)治療線(xiàn)數2線(xiàn)以?xún)鹊囊认侔┗颊咧校?名患者達到了部分緩解（PR），1例疾病穩定（SD），ORR達到了80%，DCR達到了100%。

       此外，安全性數據目前來(lái)看也可以接受，總的63名實(shí)體瘤患者中，僅7.9%（5/63）的患者出現嚴重不良事件。

       目前，樂(lè )普生物的MRG004A獲得了FDA授予的在胰腺癌適應癥上的孤兒藥認定。

       除了ADC外，康方致力于在抗體療法上撕開(kāi)一道口子，用雙抗的聯(lián)用打破ICIs療法無(wú)法用于胰腺癌的魔咒。根據clinical trial網(wǎng)站的檢索，其在今年10月開(kāi)展了AK104聯(lián)合AK112治療胰腺癌的Ib/II期試驗，編號為NCTO6646055。

       結果如何，靜候佳音。

       結語(yǔ)：胰腺癌被稱(chēng)為“癌王”不是沒(méi)有緣由，但“癌王”終會(huì )被新型療法戰勝，ADC作為化療的延續，將會(huì )在胰腺癌治療上打出如何出色的戰績(jì)，將會(huì )在接下來(lái)的III期大型試驗中進(jìn)一步展現。

       參考來(lái)源：

       1.汝繼軒,吳川林,張占田,等.PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003.

       2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4

       3.AACR摘要集

       4.CSCO診療指南