在“創(chuàng )新藥”一詞首次進(jìn)入政府工作報告之時(shí)，就預示著(zhù)國家層面將在創(chuàng )新藥領(lǐng)域進(jìn)行一次前所未有的力量集結，一場(chǎng)規模超前的創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)培育“戰役”即將打響。

       該“戰役”的主攻方向是哪？“作戰”預設周期有多長(cháng)？從近日發(fā)布的《中共中央關(guān)于進(jìn)一步全面深化改革、推進(jìn)中國式現代化的決定》可見(jiàn)端倪。

       誰(shuí)是創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)未來(lái)的主流？

       對于創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)，《2024年政府工作報告》這樣定位：積極培育新興產(chǎn)業(yè)和未來(lái)產(chǎn)業(yè)……加快前沿新興氫能、新材料、創(chuàng )新藥等產(chǎn)業(yè)發(fā)展，值得一提的是，報告中還提到“積極打造生物制造、商業(yè)航天、低空經(jīng)濟等新增長(cháng)引擎”。

       當創(chuàng )新藥與生物制造兩個(gè)關(guān)鍵詞邂逅，生物藥就成了創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重中之重，《決定》中明確將其作為未來(lái)產(chǎn)業(yè)的重頭戲，“建立未來(lái)產(chǎn)業(yè)投入增長(cháng)機制，完善推動(dòng)新一代信息技術(shù)、人工智能、航空航天、新能源、新材料、高端裝備、生物醫藥、量子科技等戰略性產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策和治理體系”。

       數重磅產(chǎn)品，還看生物藥。比起輝煌近代數百年的化學(xué)藥，生物藥僅興盛了現代數十年，但引領(lǐng)著(zhù)藥品市場(chǎng)潮流，2023年全球藥品銷(xiāo)售額TOP100榜單中，小分子類(lèi)藥只占45款，生物藥占了多數席位，僅單抗類(lèi)藥就有31款。

       2023年全球銷(xiāo)售額TOP10藥品均超百億美元，其中生物藥7款（含疫苗），化學(xué)藥僅有3款，生物藥以絕對多數壓向化學(xué)藥，且霸占了TOP3，即便剔除用于新冠的疫苗Comirnaty，補位的依然是生物藥Darzalex。

       再以全球藥企最熱衷的腫瘤領(lǐng)域為例，生物藥也逐漸掩蓋了化學(xué)藥的光芒，2023年全球十大暢銷(xiāo)腫瘤藥中，雖然兩者數量勢均力敵，但從銷(xiāo)售額來(lái)看，又是生物藥以絕對性?xún)?yōu)勢獲勝，5款小分子藥合計銷(xiāo)售額為285.76億美元，僅比Keytruda高出14.25%。

       圖1 2023年全球十大暢銷(xiāo)腫瘤藥

       圖片來(lái)源：百利天恒招股書(shū)

       值得一提的是，從獲批時(shí)間來(lái)看，5款小分子藥中最早獲批時(shí)間為2005年，最晚獲批時(shí)間為2015年，而生物藥均在2012年及以后獲批，生物藥僅用十年左右的商業(yè)化推廣時(shí)間，就已創(chuàng )下化學(xué)藥在腫瘤領(lǐng)域耕耘半個(gè)多世紀也未曾有的高度。

       為何選擇培育生物藥？據統計，全球生物制藥公司約有4400家，其中，76%集中在歐美地區，該地區銷(xiāo)售額占全球生物制藥公司銷(xiāo)售額的93%，而美國作為生物制藥產(chǎn)業(yè)龍頭，其研發(fā)的產(chǎn)品和市場(chǎng)銷(xiāo)售額均占全球70%以上，自身越是薄弱，越有發(fā)展潛力，中國生物創(chuàng )新藥的發(fā)展空間巨大。

       新冠疫情中，國產(chǎn)新冠疫苗的研發(fā)競速；跨國藥企ADC備戰中，科倫博泰和百利天恒等藥企頻繁創(chuàng )下巨額“出海”交易；單抗升級研發(fā)中，康方生物上市全球首款腫瘤免疫雙抗和全球首款“腫瘤免疫+抗血管生成”機制雙抗，種種跡象表明，中國在生物藥領(lǐng)域，正在拼命，此長(cháng)彼消，美國《生物安全法》立法的步步推進(jìn)，或許就是因對中國生物藥發(fā)展的擔憂(yōu)而為，強者越是阻礙，越有發(fā)展必要。

       據預測，2030年全球生物藥市場(chǎng)規模將達7832億美元，2026年至2030年的年均復合增長(cháng)率為7.8%，而2030年中國生物藥市場(chǎng)規模將達1707億美元，2026年至2030年的年均復合增長(cháng)率達10.5%，以超35%的增速跑贏(yíng)全球市場(chǎng)，然而中國的生物制藥行業(yè)起步較晚，生物藥生產(chǎn)還以生物類(lèi)似藥為主，這與未來(lái)的市場(chǎng)規模極不對稱(chēng)，只有發(fā)動(dòng)一場(chǎng)規模超前的產(chǎn)業(yè)培育“戰役”，才能在未來(lái)的市場(chǎng)中占據主動(dòng)。

       誰(shuí)是生物創(chuàng )新藥“戰役”主力？

       《決定》對改革任務(wù)設定了時(shí)間節點(diǎn)，“到2029年中華人民共和國成立八十周年時(shí)，完成本決定提出的改革任務(wù)”，也就是說(shuō)，在未來(lái)5年內，要將生物醫藥打造成真正的新興戰略性產(chǎn)業(yè)，而生物創(chuàng )新藥是國家創(chuàng )新藥頂層設計發(fā)展中的最大受惠者。

       藥物研發(fā)周期長(cháng)，時(shí)間跨度一般長(cháng)達10年，即便有2024年7月通過(guò)的《全鏈條支持創(chuàng )新藥發(fā)展實(shí)施方案》的護航，一款創(chuàng )新藥也不太可能在5年內完成常規獲批前的所有流程，已進(jìn)入臨床管線(xiàn)的產(chǎn)品無(wú)疑是最能直接驗證產(chǎn)業(yè)改革價(jià)值。

       據Citeline統計數據顯示，截至2024年1月，全球管線(xiàn)規模排名TOP25藥企中，有恒瑞醫藥、中國生物制藥、復星醫藥和石藥集團4家國內藥企上榜，管線(xiàn)藥物數量分別為147個(gè)、103個(gè)、90個(gè)和73個(gè)。

       圖2 全球管線(xiàn)規模排名TOP25藥企

       圖片來(lái)源：Citeline《2024年醫藥研發(fā)趨勢年度回顧》

       值得一提的是，在絕大多數跨國藥企管線(xiàn)藥物數量下滑的背景下，4家國內藥企管線(xiàn)藥物數量均呈增長(cháng)趨勢，且恒瑞醫藥和中國生物制藥成為唯二的管線(xiàn)藥物數量增長(cháng)第一梯隊成員，恒瑞醫藥進(jìn)入規模前十。

       生物藥研發(fā)大拿——恒瑞醫藥。據恒瑞醫藥2023年報顯示，截至2024年3月底，在研的生物創(chuàng )新藥多達35款，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、代謝、自免、心血管、呼吸等多個(gè)領(lǐng)域。

       表1 恒瑞醫藥在研生物創(chuàng )新藥管線(xiàn)

       數據來(lái)源：恒瑞醫藥2023年報、藥智數據

       注：數據截至2024年3月31日

       在近年來(lái)備受全球制藥行業(yè)關(guān)注的GLP-1和ADC賽道上，恒瑞醫藥已跑出加速度，管線(xiàn)產(chǎn)品頗具實(shí)力。

       2024年5月，恒瑞醫藥將自研且具有知識產(chǎn)權的GLP-1產(chǎn)品組合中國以外開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨家權利，許可給美國Hercules，交易總金額高達約60億美元，此外，恒瑞醫藥還將獲得Hercules的19.9%股份，以及達到實(shí)際年凈銷(xiāo)售額低個(gè)位數至低兩位數比例的銷(xiāo)售提成。

       此外，恒瑞醫藥在研的HER2(SHR-A1811)、Claudin18.2(SHR-A1904)、TROP2(SHR-A1921)等6個(gè)靶點(diǎn)的ADC藥物實(shí)現了國內外同步研發(fā)，其中，SHR-A1811已有五項適應癥被CDE納入突破性治療品種名單，SHR-A2009、SHR-A1921、SHR-A2102和SHR-A1912均獲美國FDA快速通道資格認定。

       值得一提的是，恒瑞醫藥還在繼續豐富生物創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)，2024年4月以來(lái)，又有多款生物創(chuàng )新藥獲批臨床，包括SHR-1139、SHR-4597、SHR-2173、SHR-3276、SHR-9539和SHR-4849等，多款產(chǎn)品在全球具有影響力，SHR-1139是全球同類(lèi)型靶點(diǎn)中首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的藥物，SHR-4597國內外尚無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市或在臨床研發(fā)階段，SHR-2173國內外尚無(wú)類(lèi)似藥上市或在臨床研發(fā)階段。

       由生物類(lèi)似藥向生物創(chuàng )新藥深化轉型——中國生物制藥。據中國生物制藥2023年報顯示，旗下主要產(chǎn)品中的生物藥板塊，已覆蓋腫瘤和外科鎮痛兩大領(lǐng)域共7款產(chǎn)品，但生物類(lèi)似藥占據了大頭，共有5款產(chǎn)品。

       圖3 中國生物制藥主要產(chǎn)品格局

       圖片來(lái)源：中國生物制藥2023年報

       中國生物制藥的管線(xiàn)產(chǎn)品主要集中在腫瘤、肝病、呼吸和外科鎮痛等4大領(lǐng)域，現階段，其依舊在深耕仿制藥，據其官網(wǎng)顯示，截至2024年2月底，4大領(lǐng)域均布局有生物類(lèi)似藥/仿制藥，在研數量達54款。

       圖4 中國生物制藥產(chǎn)品管線(xiàn)數量

       圖片來(lái)源：中國生物制藥官網(wǎng)

       值得一提的是，在創(chuàng )新藥轉型的驅動(dòng)下，派安普利單抗和艾貝格司亭α注射液的獲批，已讓中國生物制藥在生物類(lèi)似藥向生物創(chuàng )新藥轉型之路上取得了階段性勝利，創(chuàng )新藥管線(xiàn)也日漸豐富，已有61款管線(xiàn)產(chǎn)品，其中，13款處于3期及NDA階段，生物創(chuàng )新藥方面又有何看點(diǎn)？

       顛覆國內抗生素用藥格局，PL-5（抗菌肽）是中國首個(gè)進(jìn)入臨床的非抗生素類(lèi)抗菌肽創(chuàng )新藥，抗菌譜廣、不易耐藥、對耐藥菌株也有很強殺傷力，且不進(jìn)入血液循環(huán)系統，安全性良好，目前已完成針對治療繼發(fā)性創(chuàng )面感染3期臨床研究，有望成為國內首個(gè)上市的抗菌肽產(chǎn)品。

       肝病管線(xiàn)有望誕生中國首款FGF21融合蛋白，TQA2225/AP025是全球首款進(jìn)入臨床階段的全人源長(cháng)效FGF21融合蛋白，1期臨床數據顯示，TQA2225半衰期長(cháng)于目前最優(yōu)競品半衰期約3倍，是中國同靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)度最快的產(chǎn)品，目前處于2期臨床階段。

       四價(jià)(2+2)雙特異性抗體價(jià)值不俗，2023年3月，中國生物制藥以1.61億美元完成對F-star所有已發(fā)行及發(fā)行在外股份的收購事項，通過(guò)收購，中國生物制藥切入了雙抗賽道，獲得了Fcab平臺及3款在研雙抗產(chǎn)品，Fcab平臺產(chǎn)生的四價(jià)雙特異性抗體能同時(shí)與兩種不同抗原結合，并通過(guò)交聯(lián)、聚類(lèi)、條件性三種方式提供集中、有效和安全的免疫激活，2024年6月，FS222用于治療晚期實(shí)體腫瘤1期臨床研究最新成果在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上以口頭報告形式首次公布，這是自中國生物制藥收購F-star后，Fcab平臺研究成果在國際“舞臺”的首秀。

       走向國際——復星醫藥。據復星醫藥2023年報顯示，復星醫藥已上市的主要創(chuàng )新產(chǎn)品及核心品種共有20款，其中不乏創(chuàng )新藥，但多數為L(cháng)icense-in產(chǎn)品。

       2023年，復星醫藥營(yíng)收414億元，同比下降5.81%，凈利潤23.86億元，同比下降36.04%，在營(yíng)收和凈利潤雙下滑形勢下，復星醫藥制藥業(yè)務(wù)研發(fā)投入為51.72億元，同比增長(cháng)1.47%。

       值得一提的是，公司最核心人物王可心（聯(lián)席董事長(cháng)）和吳以芳（董事長(cháng)）的2023年薪酬分別為1509.18萬(wàn)元和1200.38萬(wàn)元，同比減少22.02%和4.36%，但就任執行總裁僅半年的WenjieZhang卻拿到1162.95萬(wàn)元的待遇，他在公司的另一個(gè)身份是創(chuàng )新藥事業(yè)部聯(lián)席首席執行官，此外，身為首席執行官的文德鏞，以26.21%的薪酬漲幅與公司最核心兩大人物形成鮮明對比，巨額的研發(fā)投入，以及兩極分化的薪酬機制，暗示著(zhù)復星醫藥正努力由創(chuàng )新藥License-in模式轉向自主研發(fā)。

       據復星醫藥2023年報顯示，自研生物創(chuàng )新藥管線(xiàn)產(chǎn)品有漢斯狀、HLX26、HLX07、HLX51、HLX53、HLX60、HLX42、HLX43、VT-101、HLX04-O和GC101，其中，漢斯狀已獲批上市，2023年銷(xiāo)售額為11.2億元，同比增長(cháng)230.20%。

       讓國產(chǎn)PD-1單抗走向國際，漢斯狀雖面臨極度內卷的PD-1/L1市場(chǎng)，但頭戴全球首個(gè)獲批用于一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）PD-1藥物的光環(huán)，2023年12月邁出了國際市場(chǎng)第一步，在印度尼西亞獲批用于治療ES-SCLC，且已向歐盟遞交用于治療ES-SCLC的上市申請，并在美國開(kāi)展該適應癥的橋接試驗。

       復星醫藥對漢斯狀適應癥的拓展也格外重視，據藥智數據顯示，除已獲批的適應癥外，還有20項適應癥處于臨床試驗及申請階段。

       多款生物創(chuàng )新藥國內外同步研發(fā)，HLX07、HLX42、HLX43和VT-101等4款生物創(chuàng )新藥同時(shí)在美國開(kāi)展臨床試驗，其中，HLX42用于治療第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變晚期或轉移性非小細胞肺癌，在2023年12月獲美國FDA授予快速通道資格，此外，HLX04-O也開(kāi)展了國際多中心臨床試驗。

       mRNA疫苗領(lǐng)軍者——石藥集團，石藥集團在生物藥領(lǐng)域的管線(xiàn)產(chǎn)品也異常豐富，與其他多數國內大型藥企一樣，同時(shí)在單抗、雙抗、ADC和GLP-1等眾多賽道上開(kāi)跑。

       唯一不同的是，石藥集團在mRNA疫苗上的進(jìn)取與眾不同，新冠疫情讓mRNA技術(shù)路線(xiàn)大放異彩，盡管復星醫藥之前也有mRNA疫苗產(chǎn)品，不過(guò)是從BioNTech引進(jìn)，而國產(chǎn)首款自研mRNA疫苗來(lái)自石藥集團在2023年3月被納入緊急使用的度恩泰，2023年12月，石藥集團的自研二價(jià)mRNA疫苗SYS6006再次被納入緊急使用。

       雖然疫情的退卻讓眾多新冠疫苗藥企終止了相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)，但石藥集團并未停止mRNA新冠疫苗的再研究，2024年3月，SYS6006的一項1期臨床研究結果還發(fā)表于國際期刊Vaccine，這是因為石藥集團對mRNA技術(shù)路線(xiàn)還有無(wú)限展望，將在傳染病和腫瘤領(lǐng)域開(kāi)發(fā)mRNA疫苗，以及應用于細胞療法開(kāi)發(fā)。

       2024年6月和7月，石藥集團的SYS6020和SYS6016分別獲國家藥監局批準開(kāi)展臨床試驗，SYS6020是全球首款獲批臨床試驗的基于mRNA-LNP的細胞治療產(chǎn)品，SYS6016是呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗，未來(lái)mRNA技術(shù)路線(xiàn)上的強者，少不了石藥集團。

       結語(yǔ)

       生物藥是未來(lái)創(chuàng )新藥發(fā)展的主流，能看出這一點(diǎn)不光是中國，凱萊英在2024年上半年業(yè)績(jì)預告中提到“國際制藥行業(yè)專(zhuān)業(yè)分工趨勢未發(fā)生根本性改變，多肽、ADC、小核酸等藥物類(lèi)別的持續活躍，都帶來(lái)了新的機遇和增量市場(chǎng)空間”，凱萊英因此在2024年新簽訂單同比增長(cháng)超過(guò)20%，其中，來(lái)自歐美市場(chǎng)客戶(hù)訂單增速超過(guò)整體訂單增速。

       把生物藥培養成未來(lái)戰略性產(chǎn)業(yè)的“主力軍”，注定是一場(chǎng)與強者的狹路相逢之戰，只有勇者才能取勝。

       參考來(lái)源：

       1.百利天恒招股書(shū)

       2.相關(guān)藥企官網(wǎng)、公告及年報

       3.現代制造雜志《2023年中國生物制藥行業(yè)報告》