一絲曙光擊穿黑暗。

       7月2日，禮來(lái)Aβ抗體Donanemab（商品名：Kisunla）獲得FDA批準上市，用于治療早期有癥狀的阿爾茨海默癥（AD），定價(jià)695.65美元/支。

       阿爾茨海默癥是全球公認的研發(fā)黑洞，近20年的時(shí)間里，AD新藥領(lǐng)域的研究幾乎全軍覆沒(méi)，上市的藥物基本只能延緩而無(wú)法有效治愈。

       AD藥物屢屢突破，隨著(zhù)禮來(lái)Donanemab上市，AD藥物新紀元正式開(kāi)啟，各類(lèi)創(chuàng )新療法未來(lái)可期。

研發(fā)“死亡谷”

       AD發(fā)病機制復雜且臨床試驗審核程序非常嚴苛，AD新藥研發(fā)有著(zhù)業(yè)界公認99.6%的最高失敗率，被稱(chēng)為藥物研發(fā)“死亡谷”。

       阿爾茨海默?。ˋD）治療主要以對癥治療為主，根據《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》建議，針對AD的臨床一線(xiàn)治療主要分為認知癥狀治療、精神行為癥狀治療和中醫藥治療三種療法。

       1、認知癥狀的治療

       目前用于治療AD的臨床一線(xiàn)治療藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑。

       （1）膽堿酯酶抑制劑（ChEI）：ChEIs對輕中度AD癡呆認知、功能、總體有效，用于重度AD癡呆仍可獲益。多奈哌齊10 mg/d可產(chǎn)生最佳維持效果，認知獲益突出，安全性好?？ò屠?.5 mg/d貼劑可產(chǎn)生最佳維持效果，認知和總體獲益與12 mg/d膠囊相當，安全性?xún)?yōu)于膠囊。加蘭他敏24 mg/d可產(chǎn)生最佳維持效果，總體獲益明顯，安全性好。當一種ChEI初始藥物缺乏滿(mǎn)意的療效或不耐受時(shí)，換用另一種ChEI可獲得與初始藥物相似的效果。

       （2）谷氨酸受體拮抗劑：美金剛20 mg/d對中重度AD癡呆的認知和總體有輕微療效。美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑治療中重度AD癡呆的認知、總體、行為有協(xié)同效應。

       2、精神行為癥狀的治療

       目前針對AD精神行為癥狀的治療則主要非典型抗精神病藥和5-羥色胺類(lèi)藥為主

       （1）非典型抗精神病藥：非典型抗精神病藥可緩解AD引起的精神和行為癥狀，但都有加重認知損害等風(fēng)險。奧氮平緩解AD精神和行為癥狀較突出，利培酮次之，喹硫平再次之。

       （2）5-羥色胺類(lèi)藥：匹莫范色林對AD癡呆的精神癥狀有短期效益。

       3、中醫藥治療

       中醫藥治療AD癡呆可根據臨床分期，通過(guò)辨證施治進(jìn)行個(gè)體化治療。清宮壽桃丸對前驅期A(yíng)D認知有益，銀杏葉提取物EGb761對早中期A(yíng)D癡呆認知、行為和功能有輕微療效。序貫療法加常規西藥對AD癡呆認知和行為有協(xié)同效益。

       圖1 中醫藥治療AD的貫序療法

       圖片來(lái)源：《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》

各靶點(diǎn)在研藥物

       1、Aβ靶點(diǎn)在研藥物

       （1）Remternetug（LY3372993）

       Remternetug是禮來(lái)旗下一款I(lǐng)gG1單克隆抗體，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第三個(gè)氨基酸的焦谷氨酸修飾。目前處于3期臨床階段（TRAILRUNNER ALZ 1），預計2025年3月完成研究，以評估其對早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）患者的安全性和有效性。

       2023年1月，Remternetug注射液獲得中國藥品審評中心（CDE）批準進(jìn)入臨床階段，并于2023年4月被授予突破性療法認定。根據2023年阿爾茨海默病和帕金森病國際會(huì )議上發(fā)布的1期臨床試驗結果，Remternetug可快速且穩定地減少AD患者的淀粉樣斑塊，但會(huì )引發(fā)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的常見(jiàn)副作用（圖2）。

       圖2 Remternetug的有效性和安全性數據

       圖片來(lái)源：Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study.

       （2）Valiltramiprosate（ALZ-801）

       ALZ-801是Alzheon公司研發(fā)的一種口服小分子抑制劑，通過(guò)阻斷淀粉樣蛋白寡聚體形成來(lái)阻止淀粉樣蛋白斑塊的產(chǎn)生。ALZ-801是III期臨床失敗的Tramiprosate的前體藥物（pro-durg），它在2017年獲得了美國FDA的快速通道資格。

       當前，ALZ-801正處于針對帶有APOE4/4純合子的早期阿爾茨海默病患者的3期臨床研究，預計在2024年第3季度公布數據并申請新藥上市許可。2022年9月，ALZ-801在2期生物標志物臨床試驗中取得積極結果，顯示其能顯著(zhù)降低患者的血漿P-tau181蛋白水平，并具有潛在的神經(jīng)保護作用。此外，ALZ-801在2000多名患者中未見(jiàn)血管源性腦水腫，表明其具有良好的安全性。

       （3）Galectin-3抑制劑（TB006）

       Galectin-3是一種可溶性的β-半乳糖苷結合蛋白，參與細胞凋亡、粘附、增殖、遷移等多個(gè)生理過(guò)程，并在多種神經(jīng)退行性疾病中高表達。它與Aβ、P-tau等蛋白質(zhì)結合，導致有毒低聚物形成，損害阿爾茨海默?。ˋD）患者的認知功能。TB006是一種靶Galectin-3的單克隆抗體，通過(guò)結合Galectin-3使其無(wú)法與Aβ、P-tau等蛋白質(zhì)結合，從而減少斑塊沉積，恢復神經(jīng)元之間的交流。

       TrueBinding公司于2022年11月宣布其靶向Galectin-3的TB006人源化單抗在1b/2a期臨床試驗中達主要終點(diǎn)，并在12月展示了結果，顯示TB006具有良好的安全性和有效性，顯著(zhù)改善患者認知和功能，CDR-SB評分變化為-0.44分，相較對照組差異為63%。

       2、Tau蛋白靶點(diǎn)在研藥物

       （1）甲磺酸氫甲硫堇HMTM（TRx0237）

       TRx0237是TauRx Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的一款Tau蛋白聚集抑制劑，主要靶向Tau蛋白、TDP-43蛋白和突觸核蛋白的異常聚集及纖維纏結。該藥目前正在海外針對因阿爾茨海默癥引起的輕度認知障礙患者開(kāi)展III期臨床研究，III期臨床試驗LUCIDITY的結果顯示，接受16mg/天TRx0237的受試者在12個(gè)月內神經(jīng)絲輕鏈減少93%。

       2022年4月，TRx0237的三期臨床試驗在中國獲批，計劃招募約400名受試者，預計于2025年Q2完成。這一研究旨在評估TRx0237的療效和安全性，并補充國際上LUCIDITY研究的結果（圖3）。

       圖3 TRx0237臨床試驗進(jìn)展情況

       圖片來(lái)源：https://www.alzforum.org/therapeutics/hmtm

       （2）抗微管結合區Tau抗體E2814

       抗微管結合區Tau抗體E2814是衛材與倫敦大學(xué)學(xué)院合作研究的成果，該抗體在臨床前研究中已顯示能有效抑制Tau蛋白在體外的聚集。顯性遺傳阿爾茨海默氏網(wǎng)絡(luò )試驗單位（DIAN-TU）已選擇E2814作為其DIAN-TU Tau研究的抗Tau藥物中的第一個(gè)探索性治療。目前，E2814正在華盛頓大學(xué)圣路易斯分校進(jìn)行II/III期臨床試驗。

       3、神經(jīng)炎癥靶點(diǎn)在研藥物

       （1）馬賽替尼（Masitinib）

       馬賽替尼是由法國AB Science公司研發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。它通過(guò)抑制特定蛋白激酶和受體CSF-1R來(lái)減少肥大細胞和小膠質(zhì)細胞的活性，從而重塑神經(jīng)元微環(huán)境，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

       （2）Bezisterim（NE3107）

       NE3107是BioVie公司研發(fā)的一種小分子藥物，是一種口服、可穿過(guò)血腦屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰島素增敏和ERK結合特性。2期臨床試驗結果顯示，NE3107能改善阿爾茨海默?。ˋD）患者的認知和生物標志物水平，目前正進(jìn)行3期臨床試驗（圖4）。

       圖4 NE3107分子結構和作用機制

       圖片來(lái)源：太平洋證券

       4、突觸可塑性靶點(diǎn)在研藥物

       （1）Blarcamesine（ANAVEX®2-73）

       ANAVEX?2-73是由Anavex Life Sciences公司研發(fā)的一種Sigma-1受體激動(dòng)劑，有助于恢復神經(jīng)細胞穩態(tài)和促進(jìn)神經(jīng)可塑性。在2022年12月，該公司公布了ANAVEX®2-73的2b/3期臨床試驗結果，顯示該藥物顯著(zhù)改善了早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的認知能力，達到了主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，該藥目前已提交NDA申請，距離獲批上市指日可待。

       圖5 ANAVEX®2-73臨床試驗進(jìn)展情況

       圖片來(lái)源：https://www.anavex.com/

       （2）AR1001

       AR1001是由AriBio公司研發(fā)的一種靶向磷酸二酯酶-5的小分子抑制劑，具有神經(jīng)保護作用，且對淀粉樣斑塊和Tau蛋白顯示積極效果。在2期臨床研究中，接受AR1001治療52周的輕度阿爾茨海默病患者在10 mg組和30 mg組分別有15.1%和46.3%的評分改善。

       當前AriBio公司正在進(jìn)行3期臨床研究，以進(jìn)一步評估其在早期阿爾茨海默病人群中的療效和安全性。

創(chuàng )新療法未來(lái)可期

       近年來(lái)，阿爾茨海默癥創(chuàng )新藥物研發(fā)主要集中在其關(guān)鍵病理生物標志物—β淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白，最近三年，有兩款針對Aβ的單克隆抗體藥物—Aducanumab和Lecanemab已被美國FDA批準上市，用于治療前驅期和輕度AD患者。

       這些創(chuàng )新藥物在清除AD患者大腦中所積聚的β淀粉樣蛋白方面，均表現出了顯著(zhù)的療效。

       1、Aducanumab療效爭議

       盡管Aducanumab在2021年初公開(kāi)的臨床試驗數據顯示其在減緩認知能力下降方面并不一致，且具有較高的不良反應發(fā)生率，FDA還是在2021年6月加速批準其用于治療前驅期和輕度阿爾茨海默?。ˋD）患者。

       然而，由于療效和安全性備受質(zhì)疑，阿杜卡尼單抗未能在臨床上廣泛應用，銷(xiāo)售額遠低于預期，2021年和2022年僅分別達到300萬(wàn)美元和480萬(wàn)美元。

       2、Lecanemab登陸國內市場(chǎng)

       Lecanemab是Biogen和衛材聯(lián)合開(kāi)發(fā)的人源化單克隆抗體藥物，于2023年1月獲得美國FDA加速批準，并于2023年7月完全批準用于治療阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度癡呆。這是自2003年以來(lái)首個(gè)完全獲得FDA批準的阿爾茨海默病新藥。其靶向可溶性Aβ聚合體，具有顯著(zhù)的臨床效果和較好的安全性。

       2023年10月12日，該藥物在海南省藥品監督管理局審核通過(guò)，并于2024年1月9日獲得國家藥品監督管理局批準在中國上市，定價(jià)為2508元/瓶，2024年6月26日，Lecanemab在國內首次開(kāi)方，這一進(jìn)展標志著(zhù)我國在A(yíng)D藥物精準治療領(lǐng)域進(jìn)入了一個(gè)新的階段。

       參考資料

       1.《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》

       2.Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study.

       3.Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’s Disease.