各國藥政部門(mén)對制藥行業(yè)監管，側重于2個(gè)方面。一個(gè)方面是對藥品品種監管，這類(lèi)工作主要屬于注冊類(lèi)工作；另外一個(gè)方面是對生產(chǎn)地址監管。對于生產(chǎn)地址的監管，有的國家或者地區采取許可證制度，例如中國國家藥監局就要求生產(chǎn)藥品的企業(yè)首先要取得藥品生產(chǎn)許可證。還有一些國家或者地區，對于藥品生產(chǎn)地址監管采取登記制度。不管是上面采取許可證制度的方式，還是采取登記制度的方式，都需要及時(shí)掌握某個(gè)生產(chǎn)地址的全面信息和動(dòng)態(tài)變化；這樣，場(chǎng)地主文件制度（site master file）就應運而生。本文將介紹中國SMF制度的發(fā)展情況和技術(shù)要求，希望可以為行業(yè)提供借鑒。
第一部分：國際SMF法規的情況介紹
在國際藥品認證和注冊領(lǐng)域，大部分國家和地區都認可PIC/S組織發(fā)布的SMF指南。具體情況匯總如下表：
第二部分：中國SMF的法規依據
《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》2020版規定：
第五條。。。
國家藥品監督管理局信息中心負責藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺、藥品安全信用檔案建設和管理，對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行統一編碼。
第二十四條從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，按照國家藥品標準、經(jīng)藥品監督管理部門(mén)核準的藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按照規定提交并持續更新場(chǎng)地管理文件，對質(zhì)量體系運行過(guò)程進(jìn)行風(fēng)險評估和持續改進(jìn)，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求。生產(chǎn)、檢驗等記錄應當完整準確，不得編造和篡改。
第五十七條監督檢查時(shí)，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據檢查需要說(shuō)明情況、提供有關(guān)材料：
（一）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地管理文件以及變更材料；
第七十四條 場(chǎng)地管理文件，是指由藥品生產(chǎn)企業(yè)編寫(xiě)的藥品生產(chǎn)活動(dòng)概述性文件，是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理文件體系的一部分。場(chǎng)地管理文件有關(guān)要求另行制定。
經(jīng)批準或者關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)場(chǎng)地、境外生產(chǎn)場(chǎng)地一并賦予統一編碼。
分析：盡管2020年《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》對中國制藥企業(yè)場(chǎng)地主文件有明確規定，但是由于國家局層面發(fā)布的、統一管理的配套文件遲遲未定稿，導致在藥品日常監管和注冊工作中，很多部門(mén)各行其是。就目前現狀看，即使在國家局層面，CDE和CFDI也存在各自發(fā)布場(chǎng)地主文件的情況。
第三部分：中國SMF文件現狀梳理
根據國家局官網(wǎng)和互聯(lián)網(wǎng)信息，反復檢索確認，目前中國藥政部門(mén)發(fā)布的處于有效狀態(tài)的SMF文件情況如下：
分析：上面這張表展示的信息，詳細讓中國制藥界同仁都覺(jué)得有些困惑。對于這份經(jīng)常使用的重要文件，目前管理現狀不能令人滿(mǎn)意。
第四部分：中國SMF文件技術(shù)要求分析
第一、整體情況
匯總上面表格提到的各機構發(fā)布的場(chǎng)地主文件，基本都涵蓋如下內容：公司場(chǎng)地總體情況、已經(jīng)獲得批準的生產(chǎn)許可范圍、質(zhì)量體系構成、關(guān)鍵管理團隊、廠(chǎng)房生產(chǎn)線(xiàn)布局（需要附圖紙）、產(chǎn)品類(lèi)型、質(zhì)控方面信息、物料儲存信息和其他支持性附件資料。
第二、對于車(chē)間生產(chǎn)線(xiàn)布局要求
在這里必須提到一個(gè)問(wèn)題，就是如何劃分車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)。國家局目前對此問(wèn)題無(wú)硬性規定，因為不同企業(yè)管理風(fēng)格不同，導致劃分的標準差距很大。
在這部分，SMF主要涵蓋如下信息：車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)布局圖、編號體系、各個(gè)車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)的功能和生產(chǎn)范圍、潔凈區布局等信息。
第三、對于交叉污染的要求
這部分信息最關(guān)鍵，是SMF文件中的一個(gè)主要審核要點(diǎn)。制藥企業(yè)應該依據2010版GMP通則和2023年3月CFDI發(fā)布的共線(xiàn)評估指南來(lái)綜合評估。
這部分信息和上面車(chē)間生產(chǎn)線(xiàn)布局相關(guān)，需要結合起來(lái)。如果某個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)非常多，共線(xiàn)評估內容很多，最好單獨附一份評估報告來(lái)介紹這部分內容。
第四、 對于自動(dòng)化系統要求
雖然目前國內發(fā)布的多份SMF文件對于自動(dòng)化系統要求不是很多。然而，隨著(zhù)自動(dòng)化設備和系統在制藥企業(yè)各類(lèi)業(yè)務(wù)中發(fā)揮的作用越來(lái)越多，因此企業(yè)對于這部分信息要足夠重視，最好采用文字和表格的形式來(lái)綜合描述。
總結
結合上面的信息，可以看到國內各機構發(fā)布的場(chǎng)地主文件存在發(fā)文機構多、編號不統一、用途不協(xié)調的局面。這對于目前正在推動(dòng)的藥政體系改革是不利的，而且也會(huì )給制藥企業(yè)產(chǎn)生很多困擾。由于這項工作拖延很長(cháng)，導致很多省局在日常對企業(yè)監督檢查中，并不關(guān)注這份重要文件，因此對于一些變更信息的把握，也缺乏敏感性。希望這個(gè)混亂的局面盡快結束。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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