隨著(zhù)在2021年中國國家藥監局發(fā)布了針對變更的系統文件，但是，由于固有的管理慣性，以及各省局對于國家局文件理解不一，導致各省局對于制藥企業(yè)場(chǎng)地變更的管理，表現為異彩紛呈。如果這個(gè)變更發(fā)生在不同省局之間，會(huì )讓局勢變的更復雜。本文將介紹目前各省局對于制藥企業(yè)變更管理的情形，并分析其產(chǎn)生的背后邏輯；希望可以為制藥同仁提供借鑒。
第一部分：2021年之前的庸俗做法
在2021年之前，雖然國家藥監局也發(fā)布了針對各類(lèi)藥品變更管理的很多技術(shù)文件，但是由于很多省局不認真學(xué)習這些文件，導致一直對于藥品變更的認識存在偏差。當時(shí)有一個(gè)荒唐的看法：藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性這些屬性是脫離于生產(chǎn)場(chǎng)地影響的；也就是說(shuō)，如果企業(yè)發(fā)生場(chǎng)地變更，不是看這個(gè)變更項目對于藥品上述本質(zhì)屬性的影響大小，而是一律采用庸俗思維和做法。下面表格可以解釋當時(shí)的操作細節：
第二部分：國家局文件的演變之路
對于制藥企業(yè)場(chǎng)地變更的管理思路，國家局是如何看到的？是如何轉變思路的？如果學(xué)員不對比學(xué)習和研究多個(gè)版本的指導原則，是很難看清其中的演變之路的。下表展示了這種變化趨勢：
解析：如果制藥企業(yè)同仁，認為對于生產(chǎn)制品企業(yè)，如果發(fā)生場(chǎng)地變更后判斷原則，也和上面提到的中藥變更指導原則或者化藥變更指導原則一致，那就大錯特錯了。生物制品企業(yè)如果發(fā)生場(chǎng)地變更，必須嚴格按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中的要求來(lái)執行，企業(yè)不能自己評估確定。
第三部分：制藥企業(yè)場(chǎng)地變更對生產(chǎn)許可證的情況
對于上市前發(fā)生場(chǎng)地變更的，這個(gè)階段變更管理比上市后要求要低，不涉及生產(chǎn)許可證的變更。然而，對于上市后生產(chǎn)地址變更，一旦發(fā)生變更，要首先評估這個(gè)變更對生產(chǎn)地址的影響。下表展示了各種情形：
分析：這種變更情況，只適用于國內的生產(chǎn)地址變更。如果某個(gè)MAH想實(shí)施跨境轉移，情況則更復雜，因此不在本文討論此問(wèn)題。
第四部分：制藥企業(yè)場(chǎng)地變更對注冊信息的影響分析
這個(gè)問(wèn)題既復雜，又簡(jiǎn)單。為了清晰表達，按照討論來(lái)分類(lèi)介紹：
第一：生物制品企業(yè)如果發(fā)生場(chǎng)地變更，必須嚴格按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中的要求來(lái)執行，企業(yè)不能自己評估確定。
第二：對于中藥和化藥產(chǎn)品，藥品自身的安全性、有效性和質(zhì)量可控性受到工藝、處方、包材、儲存條件和直接接觸設備的影響程度是最明顯的。因此，當發(fā)生一個(gè)變更后，企業(yè)需要組織技術(shù)團隊，根據《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》和《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》中的技術(shù)要求來(lái)綜合分析判斷。
第三：很多變更在發(fā)生時(shí)，不能很快判斷變更影響和分級大小，需要結合進(jìn)一步研究和對比信息，來(lái)完成最后判斷。
第四：如果企業(yè)對某個(gè)變更分類(lèi)和藥政部門(mén)存在看法差異，建議企業(yè)及時(shí)按照各類(lèi)程序和省局、CDE進(jìn)行溝通。
第五：那種不是根據生產(chǎn)地址對藥品影響大小來(lái)判斷變更，而是一律一刀切、做3批的庸俗做法，是非常陳舊和不合理的。假如變更前車(chē)間布局、潔凈區級別、室內氣流分布、設備參數（結構、功能、材質(zhì)、參數等）和變更后情況對比的結果是高度一致，對于中藥和化藥企業(yè)是可以得到這類(lèi)變更是微小變更的合理結論的。這才是2021年國家局變更指導原則的真諦！
匯總分析
綜上所述，各省局審評團隊、各企業(yè)技術(shù)團隊，必須全面、深刻、綜合和反復的學(xué)習國家局上述文件，才能建立符合2024年春天的變更管理邏輯思維。對于那些知錯就改，及時(shí)修訂本省局文件的做法，筆者表示點(diǎn)贊。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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