每個(gè)人的悲歡各不相同；在很多人為一個(gè)周邊禮物買(mǎi)不到，或者為一次旅游不順心而苦惱的時(shí)候，還有人為自己的疾病無(wú)法救治而遭受痛苦折磨。在人類(lèi)所遭受的各類(lèi)疾病中，有一些疾病的患者人數極少，因此這些疾病被稱(chēng)為罕見(jiàn)病，而治療罕見(jiàn)病的藥物也被稱(chēng)為孤兒藥。為了促進(jìn)國際社會(huì )對罕見(jiàn)病的重視，促進(jìn)國際社會(huì )對罕見(jiàn)病患者的關(guān)懷，設立了國際罕見(jiàn)病日。國際罕見(jiàn)病日（Rare Disease Day）是每年二月的最后一天。今年的2月29日是第十七個(gè)國際罕見(jiàn)病日，今年的國際主題仍舊貫徹"點(diǎn)亮你的生命色彩"（Share Your Colours）。

       目前，全球罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的熱度持續不減，資本不斷涌入罕見(jiàn)病藥物研發(fā)領(lǐng)域，為罕見(jiàn)病醫藥市場(chǎng)注入了生機和活力。根據Evaluate《2022 年孤兒藥報告》中發(fā)布的最新數據，孤兒藥市場(chǎng)的增長(cháng)速度是非孤兒藥市場(chǎng)的兩倍多，2021-2026 年的復合年增長(cháng)率為 12%。到 2026 年，孤兒藥將占所有處方藥銷(xiāo)售額的 20%，占全球藥物管線(xiàn)價(jià)值的 1/3 左右。（圖1）

圖1 2016-2026年全球孤兒藥銷(xiāo)售及處方藥市場(chǎng)份額（圖片來(lái)源Evaluate《2022 年孤兒藥報告》）

       支持罕見(jiàn)病新療法的開(kāi)發(fā)和評估是美國FDA的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)先事項。美國FDA有權將某種藥品或生物產(chǎn)品認定為孤兒藥，認定其為預防、診斷或治療罕見(jiàn)疾病或病癥的藥物或生物制品。獲得孤兒藥資格認定的藥物可以享受一系列的激勵政策，如臨床試驗費用的稅收抵免、免除新藥申請費、上市后享有7年的市場(chǎng)獨占權等優(yōu)惠政策。

       欲申請藥品或生物制品孤兒藥資格認定的申辦者必須向FDA提交認定申請，來(lái)評估其產(chǎn)品是否適合用于治療、診斷或預防罕見(jiàn)疾病或病癥。本文將就美國有關(guān)提交孤兒藥認定申請的常見(jiàn)問(wèn)題作一總結，供大家參考。為了便于閱讀，本文行文方式以問(wèn)答方式展開(kāi)。

       常見(jiàn)問(wèn)題1 - 孤兒藥資格認定申請的申報函上是否需要聯(lián)系人的簽名？ 簽名頁(yè)可以單獨發(fā)送嗎？

       答復：孤兒藥認定申請的一份副本（通常是申報函）上需要有代表申辦者的個(gè)人的原始簽名。原始簽名不一定是聯(lián)系人。例如，申辦者的CEO可能會(huì )在申報函上簽字，但被列為聯(lián)系人的個(gè)人是監管事務(wù)負責人。

       常見(jiàn)問(wèn)題2--孤兒藥物認定申請可以以電子方式提交嗎？需要什么？

       答復：孤兒藥認定申請可通過(guò)電子郵件提交至orphan@fda.hhs.gov.請附上注明日期并簽名的申報函、參考書(shū)目和所有引用文獻的完整副本（非摘要）。有關(guān)更多信息，請參閱指定孤兒藥：藥物和生物制品（Orphan Product: Drugs and Biological Products）。

       常見(jiàn)問(wèn)題3-關(guān)于孤兒藥名稱(chēng)的哪些信息是公開(kāi)的？如果申辦者沒(méi)有提供該藥物的仿制藥和商品名，該怎么辦？

       答復：如果一種產(chǎn)品被認定為孤兒藥，有關(guān)孤兒藥的某些信息（申辦者的姓名、地址和聯(lián)系信息、藥物名稱(chēng)、孤兒藥認定用途以及認定日期和狀態(tài)）將在美國FDA的可搜索數據庫中提供。

       FDA將公布該藥物的通用名和商品名，如果兩者都不可用，則由申辦者提供并經(jīng)FDA批準藥物的化學(xué)名稱(chēng)或有意義的描述性名稱(chēng)，并經(jīng)FDA批準。更多信息請參見(jiàn)21CFR 316.28（b）節。

       如果認定產(chǎn)品經(jīng)FDA批準上市，網(wǎng)站上會(huì )提供某些額外信息（批準日期、批準的適應癥和獨占權狀態(tài)）。

       常見(jiàn)問(wèn)題4 -一旦FDA收到孤兒藥認定申請，審查過(guò)程是什么?

       答復：FDA將向申辦者(或申辦者的代理)發(fā)送確認函。FDA對申請進(jìn)行審查，這可能需要整個(gè)機構的協(xié)調。當FDA對申請的審查完成后，如果FDA確定該藥物有資格獲得孤兒藥認定，FDA將向申辦者發(fā)送認定函。申辦人可能會(huì )收到要求提供額外信息的缺陷函或拒絕函（視情況而定）。

       常見(jiàn)問(wèn)題5-法規規定，申辦者必須在孤兒藥認定申請中提交有關(guān)其藥物的所有相關(guān)數據。為什么申辦者不必在孤兒藥物認定申請中提交動(dòng)物毒理學(xué)數據？

       答復：為了將一種產(chǎn)品認定為孤兒藥，認定申請的科學(xué)原理部分必須包括足夠的信息，以建立期望該藥物對罕見(jiàn)疾病有效的醫學(xué)上合理的基礎。該藥物在治療、預防或診斷這種罕見(jiàn)疾病方面的臨床數據最能支持其科學(xué)原理。然而，在缺乏人類(lèi)數據的情況下，在人類(lèi)疾病的相關(guān)動(dòng)物模型中使用該藥物的臨床前數據可能會(huì )令人滿(mǎn)意地支持孤兒藥物認定的申請。

       在缺乏人類(lèi)數據且不存在相關(guān)動(dòng)物模型的情況下，FDA可能會(huì )考慮替代數據的組合，包括疾病的發(fā)病機制、藥物及其對疾病的作用機制的明確描述以及支持性體外數據。

       描述藥物在動(dòng)物中的安全性的動(dòng)物毒理學(xué)數據不能提供療效數據，并且通常與支持科學(xué)原理無(wú)關(guān)。只有在極少數情況下，在缺乏人體數據和相關(guān)體內模型的情況下，FDA才會(huì )考慮替代數據的組合，包括疾病的發(fā)病機制、藥物及其對疾病的作用機制的明確描述以及支持的體外數據。

       常見(jiàn)問(wèn)題6 -孤兒藥認定申請需要哪些信息?

       答復：編寫(xiě)孤兒藥認定申請的信息，請參閱創(chuàng )建孤兒藥認定申請的推薦提示。

       常見(jiàn)問(wèn)題7-如果申辦者來(lái)自外國，是否需要美國代理商提交認定申請？

       答復：位于美國境外的申辦者必須由美國永 久居民代理提交孤兒藥認定申請。FDA與國際申辦者之間的所有通信都應通過(guò)美國代理，包括在產(chǎn)品被認定為孤兒藥后提交年度報告。

       美國代理可以是居住在美國的任何人，他們負責認定申請所涉及的文書(shū)工作，如果認定被批準，將作為未來(lái)的主要聯(lián)系人。如果申辦者的美國代理發(fā)生變更，必須通知FDA。

       常見(jiàn)問(wèn)題8 -如果申辦者難以找到患病率數據該怎么辦?對于用于急性疾病的產(chǎn)品，是否應該使用少于20萬(wàn)人的發(fā)病率而不是流行率?

       答復：除了參考文獻和期刊外，許多罕見(jiàn)疾病的流行數據可以在政府和患者支持團體網(wǎng)站上找到。目前還沒(méi)有被認為患病率低于20萬(wàn)的特定疾病的一般清單。應在認定申請中提供記錄如何確定流行率估計的所有材料的副本。如果參考來(lái)源來(lái)自網(wǎng)站，則應包括文檔的硬拷貝以及網(wǎng)站地址。還應為所有引用的網(wǎng)站來(lái)源提供每個(gè)網(wǎng)站的訪(fǎng)問(wèn)日期。

       期望申辦者在查找涉及美國人口的最新患病率數據方面做出真誠的努力。如果只有舊數據和/或國外的數據可用，申辦者應在申請中對此作出解釋。如果數據是舊的，申辦者應該解釋為什么數據仍是相關(guān)的，如果來(lái)自國外，為什么該國人口的數據也可以代表美國人口。

       流行率估計必須是最新的，以反映提交孤兒藥認定申請時(shí)的流行率(21CFR 316.21 (b))。為了更新這個(gè)估計，申辦者應該使用美國人口普查局提供的美國人口數據。

       提供所有計算結果并引用用于人口估計的參考文獻。在提交孤兒藥認定申請時(shí)，評估應該是最新的。美國人口普查局的數據可以用來(lái)更新任何人口估計。

       當存在一系列估計時(shí)，FDA只接受最大的估計，除非提供理由說(shuō)明為什么另一個(gè)估計更準確。

       如果該藥物用于診斷或預防罕見(jiàn)疾病或病癥，請提供每年將使用該藥物的估計人數。

       如果一種疾病是急性疾病(例如持續時(shí)間少于一年)，發(fā)病率可作為人口的估計值。然而，請注意，如果疾病是復發(fā)/緩解型疾病，且每次發(fā)作的持續時(shí)間都是急性的，可能仍然需要對患病率進(jìn)行估計。

       如果使用來(lái)自索賠數據庫或國外數據的數據，請清楚地解釋這些數據如何適用于美國人口以及數據的局限性。

       美國國家癌癥研究所的監測、流行病學(xué)和最終結果項目是確定美國癌癥統計數據的推薦資源之一。

       常見(jiàn)問(wèn)題9 -如果藥物的預期指定用途是預防而不是治療，如何估計每種情況下的人群?

       答復：如果藥物用于預防，人口估計應該是美國每年將使用該藥物的人數(21 CFR 316.21(b)(3))。

       常見(jiàn)問(wèn)題10 -在什么情況下，FDA會(huì )認定一種孤兒藥，并承認其是具有獨占權的新配方的藥物，否則是相同的批準藥物用于相同的罕見(jiàn)疾病或病癥?

       答復：《孤兒藥法》的公共政策目標是刺激在開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)疾病和病癥患者的治療方法方面的創(chuàng )新，并促進(jìn)臨床優(yōu)質(zhì)藥物的迅速供應。因此，FDA的規定有助于確保孤兒藥的獨占權不會(huì )妨礙治療罕見(jiàn)疾病的重大改進(jìn)。

       FDA可以將孤兒藥認定為與美國已經(jīng)批準的用于治療相同罕見(jiàn)疾病或病癥的藥物相同的藥物，前提是申辦者能夠提出合理的假設，證明其藥物在臨床上可能優(yōu)于先前批準的藥物。參見(jiàn)21 CFR 316.20(a)了解更多信息。

       臨床優(yōu)勢可以通過(guò)在大部分目標人群中更有效、更安全，或在特殊情況下對患者護理做出重大貢獻來(lái)建立。(21 CFR 316.3(b)(3).)

       如果授予孤兒藥認定資格，并且該藥物獲得了認定用途的上市批準，為了使該藥物有資格獲得孤兒藥獨占權，申辦者必須證明該藥物在臨床上優(yōu)于任何先前批準的相同用途的相同藥物(21 CFR 316.34(c))。任何臨床優(yōu)勢的主張都可能需要進(jìn)行面對面的試驗。

       常見(jiàn)問(wèn)題11 - FDA認為對患者護理的主要貢獻是什么?

       答復：在確定一種藥物是否對病人護理作出重大貢獻時(shí)，如果適用于嚴重或危及生命的疾病，在適當情況下可以考慮下列因素:治療地點(diǎn)便利、治療時(shí)間、患者舒適度、減少治療負擔、給藥舒適性研究進(jìn)展、劑量間隔時(shí)間較長(cháng)、自我管理的潛力。

       FDA在確定一種藥物是否對患者護理有重大貢獻時(shí)不能考慮的因素包括:治療費用、對治療的依從性(顯著(zhù)改善的依從性應通過(guò)更大的安全性或有效性來(lái)反映)

       常見(jiàn)問(wèn)題12 -請解釋孤兒亞群。

       答復：如果申辦者能夠根據藥物的特性或特征解釋為什么該藥物將僅限于用于非罕見(jiàn)疾病的孤兒亞群，那么他們就可以獲得孤兒藥物的稱(chēng)號。孤兒亞群不是基于未滿(mǎn)足的需求，或者申辦者希望如何研究或指示藥物。對孤兒亞群的解釋必須清楚地表明，該藥物永遠不能用于該亞群以外的疾病或病癥。參見(jiàn)21 CFR 316.3(b)(13)了解更多信息。

       常見(jiàn)問(wèn)題13 -如果在獲得孤兒藥資格認定后和提交NDA之前對產(chǎn)品配方進(jìn)行了變更，已批準的NDA是否仍有資格獲得獨占權?

       答復：孤兒藥認定通常授予活性部分而不是產(chǎn)品配方，因此產(chǎn)品配方的變更通常不應影響孤兒藥認定狀態(tài)。

       如果該申辦者擁有該藥物的孤兒藥資格認定，那么第一個(gè)將活性部分推向市場(chǎng)用于特定用途或適應癥的申辦者通常有資格獲得孤兒藥獨占權。如果申辦者隨后對原始產(chǎn)品的配方進(jìn)行了變更，該產(chǎn)品已被認定并批準用于銷(xiāo)售，我們認為申辦者仍然擁有活性部分的資格認定。在變更制劑獲得批準后，申辦者將沒(méi)有資格獲得孤兒藥獨占權的新期限，除非申辦者能夠證明變更制劑在臨床上優(yōu)于最初批準的產(chǎn)品。

       參考資料：

       1-FDA官網(wǎng)

       2- Evaluate《2022 年孤兒藥報告》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。