正值中國傳統佳節春節期間，FDA對關(guān)于IND收費的指南進(jìn)行修訂，這份指南《Charging for Investigational Drugs Under an IND-Questions and Answers》對于美國市場(chǎng)IND的收費要求提供了更清晰的技術(shù)指導。需要說(shuō)明的是，這份指南中提到的收費，不是IND申辦者需要向FDA繳納審評費用；而是為了平衡財務(wù)成本，IND申辦者向參加臨床試驗的患者收取的費用。為了幫助意圖進(jìn)入美國市場(chǎng)的中國醫藥企業(yè)更好的掌握美國IND收費政策，本文將對美國IND最新收費政策進(jìn)行分析和討論。

       第一部分：美國FDA關(guān)于IND收費指南的匯總

       經(jīng)過(guò)梳理，FDA關(guān)于IND收費的法規和指南參見(jiàn)下表：

       第二部分：IND收費問(wèn)答指南的歷史和主要內容

       A- 指南發(fā)展歷史

       這份指南《Charging for Investigational Drugs Under IND - Questions and Answers》在2016年發(fā)布，2022年進(jìn)行了一次修訂；2024年2月份這次修訂后，算定稿指南。

       B- IND收費問(wèn)答指南的主要內容：

       這份指南包括如下內容：介紹、法規背景、指南問(wèn)答主體部分。其中問(wèn)答主體部分分為：和臨床試驗與擴展治療用途相關(guān)收費的一般問(wèn)題、臨床試驗相關(guān)收費問(wèn)題、擴展治療用途的收費問(wèn)題、成本回收計算結果。

       第三部分：2024年IND收費問(wèn)答指南的主要內容

       A-FDA針對IND收費的法規背景信息

       多年來(lái)，FDA根據1987年公布的一項法規（1987年收費規則）（52 FR 19466,1987年5月22日）授權對研究性藥物收費。2009 年，FDA 修訂了其 1987 年的收費規則，主要原因有三個(gè)：

       （1） 考慮到在制定收費規則時(shí)沒(méi)有預料到的臨床試驗中研究性藥物收費的情況;

       （2）確定在2009年修訂的IND擴展治療用途法規中描述的所有類(lèi)別的擴展治療用途情況下提供的研究性藥物的收費標準;

       （3）指定在IND框架下對研究藥物收費時(shí)可以收回的成本類(lèi)型。

       修訂后的收費內容和對應的聯(lián)邦法規條款參見(jiàn)下表：

       B-IND收費指南問(wèn)答部分

       為了行文順暢，下面問(wèn)題編號按照FDA指南原文來(lái)編制，不做調整。

       ◆與臨床試驗和IND擴展治療用途相關(guān)的收費一般問(wèn)題

       問(wèn)題1-FDA有多少時(shí)間來(lái)審核和回應臨床試驗申辦者對研究性藥物收費的請求？

       答復：21CFR312.8條款中的規定沒(méi)有具體規定 FDA 回應研究性藥物收費請求的時(shí)間范圍。但是，FDA打算在可能的情況下在收到申辦者關(guān)于收費請求后30天內做出回應。

       問(wèn)題2-根據21CFR312.8條款要求，誰(shuí)負責向FDA提出關(guān)于研究性藥品的收費授權的申請？

       答復：聯(lián)邦法規21CRR312.8只允許IND的申辦者請求FDA授權對根據IND框架而使用的研究性藥品收費。通常，研究性藥品的制造商是IND的申辦者，根據IND框架進(jìn)行研究性藥品的臨床研究，或者根據IND框架提供研究性藥品用于擴展治療用途。然而，情況并非總是如此。當IND的申辦者是研究性藥品制造商以外的個(gè)人或實(shí)體組織（例如醫生）時(shí)，IND申辦者（而不是藥品制造商）必須事先獲得FDA的書(shū)面授權，才能根據該IND框架向患者收取研究性藥品費用。請參閱問(wèn)題 8 和問(wèn)題 9，了解有關(guān)已批準的藥品用于研究性用途時(shí)的收費要求。

       問(wèn)題3-一旦FDA授權了收費請求，IND的申辦者向誰(shuí)收費？

       答復：盡管FDA決定申辦者是否可以對臨床試驗中使用的研究性藥品收費或對擴展治療用途IND進(jìn)行收費，但FDA并未決定如何收費。FDA預計，申辦者通常會(huì )直接向患者收費，或者如果可以報銷(xiāo)，則會(huì )向第三方付款人收費。FDA指出，其授權收費的行政行為不適用于FDA授權收費的研究性藥物的報銷(xiāo)政策或報銷(xiāo)決定，包括由第三方付款人等實(shí)體承擔的付費行為。有關(guān)第三方付款人報銷(xiāo)的問(wèn)題，應咨詢(xún)第三方付款人。FDA建議申辦者確保對臨床試驗中的研究性藥品收費或擴大治療用途收費不會(huì )造成可能加劇臨床試驗參與者或接受擴展治療用途范圍患者差異的障礙。如果臨床試驗的參與者或在擴展治療范圍下接受治療的患者將被收取研究性藥品的費用，則必須在知情同意書(shū)（如果使用簡(jiǎn)短表格，則為書(shū)面摘要）中披露此信息。

       ◆臨床試驗中的收費

       問(wèn)題4-當申辦者在臨床試驗中使用自己的研究性藥物時(shí)，申辦者必須滿(mǎn)足哪些要求才能收取研究性藥品的費用？

       答復：當申辦者在臨床試驗中使用自己的研究性藥物時(shí)，包括對已批準上市藥品的研究性使用情形，申辦者必須完成以下所有操作才能獲得對該藥物收費的授權：

       • 向 FDA 提供證據，證明該藥物具有潛在的臨床益處，如果在臨床研究中得到證明，在疾病或病癥的診斷、治療、緩解或預防方面將比現有產(chǎn)品具有顯著(zhù)優(yōu)勢。

       • 證明從臨床試驗中獲得的數據對于確定該藥物是否獲得首次批準是有效或安全的，或者將支持已批準上市的藥物標簽的重大變更（例如新的適應癥，包含可比性安全性信息）至關(guān)重要。

       • 證明臨床試驗不能在不收費的情況下進(jìn)行，因為研究性藥物的成本對申辦者來(lái)說(shuō)是非同昂貴的。

       • 在適用的范圍內，提供文件以支持其成本回收計算結果，以證明該計算符合21CFR312.8（d）（1）條款的要求。該文件必須附有一份聲明，表明獨立注冊會(huì )計師已審查并批準了計算結果。

       申辦者必須滿(mǎn)足上述所有這些要求，并且必須獲得 FDA 的書(shū)面授權才能開(kāi)始對研究性藥物收費。

       問(wèn)題5-什么組成額外的成本？

       答復：正如對問(wèn)題4的答復中所述，根據21CFR312.8（b）（1）（iii）要求，申辦者證明其不能在不收取研究性藥物費用的情況下進(jìn)行臨床試驗，因為該藥物的成本對申辦者來(lái)說(shuō)是特別昂貴的。由于制造工藝復雜性、自然資源的稀缺性、所需藥物的數量巨大（例如基于試驗的規?；虺掷m時(shí)間）或這些或其他特殊情況的某些組合情況（例如申辦者可用的資源），藥物的成本對申辦者來(lái)說(shuō)可能被認為是非同尋常的。

       問(wèn)題6- FDA在確定在臨床試驗中提供研究性藥物的成本是否非常高時(shí)，是否考慮了申辦者可用的財務(wù)資源？

       答復:是的。根據21CFR312.8（b）（1）（iii） 中的規定，藥物成本對申辦者來(lái)說(shuō)可能非常昂貴的原因，包括申辦者可用的資源。例如對于一家小型初創(chuàng )公司來(lái)說(shuō)，被認為是非同尋常的成本，對于一家大型的老牌制藥公司來(lái)說(shuō)，可能并不被認為是非同尋常的。

       問(wèn)題7-什么是獨立注冊會(huì )計師？

       答復：獨立注冊會(huì )計師應是有資質(zhì)做出所需收費決定的注冊會(huì )計師，而不是尋求對研究性藥物收費的公司或機構的雇員。

       問(wèn)題8-當一家公司是評估其已經(jīng)批準上市的藥品開(kāi)展未經(jīng)批準使用的臨床試驗的申辦者時(shí)，該公司是否需要獲得FDA授權才能對其藥品開(kāi)展收費？

       答復：是的。根據21CFR312.8（b）（1）條款要求，臨床試驗的申辦者必須獲得授權才能對自己的試驗性藥物收費，包括已經(jīng)批準上市的藥物開(kāi)展研究的情形。申辦者只能收回21CFR312.8（d）（1）條款中允許的費用，即FDA授權的研究用途藥物的直接成本。提供藥物的直接成本不一定與用于已批準適應癥的已獲批產(chǎn)品的市場(chǎng)價(jià)格相同。

       問(wèn)題9-如果申辦者（例如作為申辦者-研究者的醫生-研究人員）從銷(xiāo)售該藥物的公司或其他商業(yè)分銷(xiāo)實(shí)體（例如藥房或批發(fā)商）購買(mǎi)已經(jīng)批準上市的藥物用于臨床試驗，申辦者是否需要獲得 FDA 的授權才能對已經(jīng)批準的藥物進(jìn)行收費？

       答復：不需要。如果申辦者不是銷(xiāo)售已批準上市藥物的公司，并且申辦者必須購買(mǎi)已批準藥物作為臨床試驗評估的一部分（例如在已批準上市藥物的新用途的臨床試驗中，將已批準的藥物用作陽(yáng)性對照藥品或聯(lián)合治療藥品），則申辦者無(wú)需獲得 FDA 授權即可對已批準上市的藥物進(jìn)行收費。

       問(wèn)題10-如果申辦者對自己已經(jīng)批準上市的藥物進(jìn)行旨在評估另一種藥物的臨床試驗期間用對已經(jīng)批準用途的聯(lián)合療法，申辦者是否需要獲得授權才能對用作聯(lián)合療法的藥物進(jìn)行收費？

       答復：不需要。在許多臨床試驗中，已經(jīng)批準上市的藥物在試驗期間用作受試者的聯(lián)合治療，但不是臨床試驗評估的一部分。例如：

       • 臨床試驗方案可能要求患者在試驗前或試驗期間服用某些經(jīng)批準上市的藥物作為聯(lián)合治療（例如患者可能在臨床試驗中因免疫反應問(wèn)題而接受抗組胺藥以研究重組蛋白，以減輕參與試驗的潛在風(fēng)險;或者所有患者可能在隨機分配到研究性藥物或安慰劑之前接受聯(lián)合治療）。

       • 臨床試驗方案可能允許患者在試驗期間繼續服用某些已經(jīng)批準上市的藥物作為聯(lián)合治療，因為這些藥物不太可能與研究性藥物相互作用或以其他方式混淆試驗結果（例如在臨床試驗中為患者服用止痛藥以研究用于治療癌癥的藥物）或因為停藥可能會(huì )對患者產(chǎn)生不利影響。

       根據21CRR312.8（b）（1）條款規定，申辦者必須事先獲得FDA的授權，才能對其研究性藥物進(jìn)行收費，包括對已經(jīng)批準上市藥物的研究用途。但是，FDA法規并不要求申辦者事先獲得授權，來(lái)收取那些已經(jīng)批準上市的藥物的費用，前提是該藥物被用作已批準用途的聯(lián)合療法，并且不是臨床試驗評估的一部分（即已經(jīng)批準上市的藥物本身沒(méi)有被評估用于研究用途）。

       問(wèn)題11-申辦者能否在不影響盲法、對照臨床試驗的情況下對其研究性藥物收取費用，從而影響臨床試驗產(chǎn)生的臨床數據的完整性？

       答復：FDA認識到，在臨床試驗中對研究性藥物收費可能會(huì )損害研究參與者對他們接受的治療的盲法（例如在研究治療組的參與者被收費的情況下，而對照組的參與者不收費）。當出現這些情況時(shí)，申辦者可以咨詢(xún)藥物評估和研究中心（CDER）新藥辦公室（• ND）的合適的審核部門(mén)或生物制品評估和研究中心（CBER）的合適的審核辦公室，根據特定情況的具體情形，來(lái)考慮如何保護設盲效果。

       問(wèn)題12-在FDA授權后，申辦者可以對臨床試驗中的研究性藥物收取多長(cháng)時(shí)間的費用？

       答復：除非 FDA 指定更短的持續時(shí)間，否則可以在整個(gè)臨床試驗期間持續收費。請參閱問(wèn)題 14，了解申辦者可以對研究性藥物和IND擴展治療用途的情況收取多長(cháng)時(shí)間的費用。

       ◆針對擴展治療用途IND的收費

       問(wèn)題13-申辦者必須滿(mǎn)足哪些要求才能對擴展治療用途IND收取費用？

       對擴展治療用途IND或臨床試驗方案的申辦者必須完成以下所有操作才能獲得藥物收費授權：

       • 向FDA提供合理的保證，即收費不會(huì )干擾藥物開(kāi)發(fā)。

       • 在其收費請求申報資料中提供文件，以證明其對收費金額的計算符合21CFR312.8（d）條款中的要求。該文件必須附有一份聲明，說(shuō)明獨立注冊會(huì )計師已審核并批準了計算結果。當對研究性藥物收取的金額只是向擴展治療用途申辦者提供藥物的第三方收取的金額時(shí)，因此沒(méi)有必要計算申辦者成本時(shí)，擴展治療用途IND申辦者應提供來(lái)自第三方的收據或者發(fā)票的副本，以證明針對研究性藥物收取的金額是合理的。

       為了擴大21CFR312.320條（治療IND或治療性臨床試驗方案）下的準入范圍，收費不會(huì )干擾藥物開(kāi)發(fā)的合理保證必須包括：

       （1）有證據證明有足夠的證據參加支持上市批準所需的任何正在進(jìn)行的臨床試驗，以合理地向FDA保證試驗將按計劃成功完成;

       （2）支持藥物上市批準開(kāi)發(fā)所需要的充分進(jìn)展的證據;

       （3）根據一般研究計劃提交的信息，說(shuō)明申辦者計劃在明年達到的藥物開(kāi)發(fā)里程碑。

       擴展治療用途IND和臨床試驗方案的申辦者必須滿(mǎn)足這些要求，并獲得FDA的書(shū)面授權，然后才能開(kāi)始對研究性藥物進(jìn)行收費。

       問(wèn)題14-在FDA授權后，擴展治療用途IND的申辦者可以對研究性藥物收取多長(cháng)時(shí)間的費用？

       答復：除非 FDA 指定更短的期限，否則自 FDA 授權之日起，對用于擴展治療用途IND的研究性藥物的收費可能會(huì )持續 1 年。FDA定期重新評估收費是否干擾了上市藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程，并認為1周年截止日期通常是重新評估收費請求的合理時(shí)間點(diǎn)。此外，如果申辦者要求重新授權并且滿(mǎn)足所有標準，FDA可以根據21CFR312.8（c）（4）條款要求，會(huì )重新授權對研究性藥物收取費用，以擴展治療用途范圍。如果申辦者希望在現有授權到期后繼續收費，FDA建議申辦者在現有授權到期前至少60天提交重新授權收費的請求，以收取研究性藥物的費用。

       問(wèn)題15-擴展治療用途IND的申辦者必須完成哪些工作什么才能獲得授權，以便在現有收費授權期限（即額外期限）之后繼續對研究性藥物收取費用？

       答復：如果申辦者希望在現有收費授權期限之外繼續收費，申辦者必須向FDA提交申請，要求重新授權對研究性藥物收費。該請求必須滿(mǎn)足與首次收費授權請求相同的要求。申辦者還可以說(shuō)明首次請求或先前請求中的任何信息是否已經(jīng)發(fā)生變更。申辦者必須獲得FDA的書(shū)面重新授權，然后才能在先前授權的期限之后繼續對研究性藥物進(jìn)行收費。

       ◆成本回收計算結果

       問(wèn)題16-申辦者在臨床試驗中對研究性藥物收費時(shí)可以收回哪些費用？

       答復：申辦者只能收回在臨床試驗中向受試者提供藥物的直接成本，即那些專(zhuān)門(mén)向臨床試驗受試者提供藥物的成本，而這些成本是屬于FDA已授權的成本回收。這些包括制造藥物的成本，包括在藥物運輸現場(chǎng)制造（例如原材料、勞動(dòng)力、不可重復使用的用品和用于制造藥物的設備，其數量為進(jìn)行臨床試驗所需的數量，并已獲授權進(jìn)行收費），或從其他來(lái)源獲取藥物的成本，以及運輸和處理（例如儲存）藥物的直接成本。

       問(wèn)題17-根據 21 CFR 第 312 第 I 分支部分的要求，申辦者在對不同類(lèi)型的擴展治療用途的研究性藥物收取費用時(shí)可以收回哪些費用？

       答復：在對個(gè)別患者擴展使用研究性藥物收費時(shí)，申辦者只能收回與向患者提供藥物相關(guān)的直接成本。對于個(gè)別患者擴展治療使用IND時(shí)，申辦者不得收取與提供研究性藥物相關(guān)的管理費用。

       當對用于中等規?；颊呷后w的研究性藥物收費時(shí)，屬于擴展治療用途IND或臨床試驗方案或治療IND或相關(guān)臨床試驗方案的情形，除了直接藥物成本外，申辦者還可以收回（1）監測擴展治療用途IND或臨床試驗方案的成本，（2）遵守IND報告要求的成本， （3）與擴展治療用途直接相關(guān)的其他行政費用。

       問(wèn)題18-擴展治療用途IND 或臨床試驗方案的申辦者是否可以收回申辦者為管理中等規?；颊呷后w、擴展治療用途IND 或臨床試驗方案或治療性 IND 或臨床試驗方案而向第三方支付的費用嗎？

       答復：是的。FDA將對21CFR312.8（d）（2）條款的解釋為允許擴展治療用途IND或臨床試驗方案的申辦者收回支付給第三方的中等規?；颊呷后w或治療性IND或臨床試驗方案的費用成本，包括可能包含在費用中的第三方的任何利潤。支付給第三方的費用應包括在申辦者在其收費請求中規定的成本回收計算結果中。此外，FDA建議申辦者向患者披露其與第三方可能存在的任何業(yè)務(wù)關(guān)系。

       問(wèn)題19-申辦者是否需要 FDA 授權才能收取藥物運輸費用，包括與重新配制、包裝、儀器、監測、一次性用品、設置和護理相關(guān)的費用？

       答復：不需要。根據21CFR 312.8（d）（1） 的規定，允許申辦者收回提供藥物所產(chǎn)生的直接費用。收回臨床試驗地點(diǎn)（例如醫院或診所）產(chǎn)生的成本不需要 FDA 授權，包括藥房成本（例如重新配制輸注藥物的成本）、護理成本（例如與管理藥物和監測研究對象相關(guān)的成本）、設備成本（例如靜脈給藥裝置、輸液泵）和研究相關(guān)程序的成本（例如化學(xué)實(shí)驗室，射線(xiàn)照相程序），因為這些費用不屬于§312.8的范圍。

       問(wèn)題20-為了支持成本計算結果，申辦者需要提供什么信息？

       答復：根據21CFR312.8（d）（3）要求，為了支持其可收回成本的計算結果，申辦者必須提供文件，證明其計算結果符合§312.8（d）（1）的要求，描述需要回收的直接成本，如果適用21CFR312.8（d）（2）的要求，描述中等規?；颊呷后w擴展治療用途IND或治療性IND或臨床試驗方案可能涉及收回的某些額外成本。該文件必須附有一份聲明，表明獨立注冊會(huì )計師已審核并批準了計算結果。

       問(wèn)題21-尋求收回從其他來(lái)源獲得研究性藥物所產(chǎn)生的費用的擴展治療用途IND的申辦者是否需要在提交給FDA的收費授權請求中包括獨立注冊會(huì )計師審核并批準計算結果的聲明？

       答復：不需要。正如在對問(wèn)題13的答復中所討論的，當對藥物收取的金額只是向擴展治療用途IND申辦者提供藥物的第三方收取費用時(shí)，申辦者沒(méi)有成本計算結果，也不需要獨立注冊會(huì )計師批準；擴展治療用途IND的申辦者應提供來(lái)自第三方提供的收據或發(fā)票的副本，以證明對藥物收取的金額是合理的。

       問(wèn)題22-尋求對研究性藥物收費的管理中等規?；颊呷后w或治療性 IND 或臨床試驗方案的申辦者能否將與監測中等規?；颊呷后w或治療性 IND 或臨床試驗方案的計劃相關(guān)的費用和其他行政"啟動(dòng)"成本分攤到 IND 或臨床試驗方案的預期持續時(shí)間內，而不是在治療的第一年內完成收費？

       答復：是的。與監測中等規?；颊呷后w或治療性 IND 和其他行政啟動(dòng)成本相關(guān)的計劃成本在第一年可能會(huì )更高，并且可能在隨后的幾年中會(huì )下降。如果第一年的所有額外費用都向將在第一年接受藥物的患者收取，與隨后幾年接受藥物的患者相比，他們可能不得不為該藥物支付更高的價(jià)格。申辦者可能更愿意將這些費用分配給所有預計參與 IND 或臨床試驗方案的患者，而不是僅對第一年患者收費，以減少早期治療患者和后期治療患者之間的每位患者繳納費用的差異。

       這種在多年內向患者分攤費用的計劃可能會(huì )得到授權。此類(lèi)成本分配計劃的成本分攤工作應按照標準會(huì )計規則進(jìn)行，成本回收的計算結果必須由獨立的注冊會(huì )計師審核和批準（§ 312.8（d）（3））。無(wú)論分攤計劃是否包含在收費請求和批準內容中，收費授權仍不遲于授權后 1 年到期，如果申辦者希望在首次收費授權期屆滿(mǎn)后繼續收費，仍然必須提交重新授權收費的請求。

       問(wèn)題23-尋求對研究性藥物收費的擴展治療用途IND 或臨床試驗方案的申辦者能否在 IND 或臨床試驗方案期間而不是在治療的第一年分攤與制造藥物相關(guān)的成本（與隨后幾年相比，第一年的成本通常更高）？

       答復：是的。與隨后幾年相比，第一年的藥物制造成本通常預計會(huì )更高。如果第一年建立制造工藝的所有額外費用都向將在第一年接受藥物的患者收取，那么與隨后幾年接受藥物的患者相比，他們可能不得不為藥物支付更高的價(jià)格。申辦者可能更愿意將與建立制造工藝相關(guān)的一次性成本分配給所有預計參與 IND 或臨床試驗方案的患者，而不是僅對參加臨床試驗第一年患者收費，以減少早期治療患者和后期治療患者之間的每位患者所繳納費用的差異。

       這種在多年內向患者分攤費用的計劃可能會(huì )得到授權。此類(lèi)成本分攤計劃應按照標準會(huì )計規則進(jìn)行，成本回收的計算結果必須由獨立的注冊會(huì )計師審核和批準。無(wú)論分攤計劃是否包含在收費請求和批準內容中，收費授權仍不遲于授權后 1 年到期，如果IND申辦者希望在首次授權期屆滿(mǎn)后繼續收費，仍必須向FDA提交重新授權收費的請求。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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