近期，巴瑞替尼核心化合物（專(zhuān)利號：ZL200980116857.7）被國知局宣告全部無(wú)效，繼同靶點(diǎn)JAK抑制劑烏帕替尼后，又一重磅藥物專(zhuān)利被無(wú)效，引發(fā)市場(chǎng)重大關(guān)注。
圖1. 巴瑞替尼涉案專(zhuān)利無(wú)效決定首頁(yè)，來(lái)源：國知局無(wú)效決定號564902
本文主要對巴瑞替尼藥物、涉案專(zhuān)利及無(wú)效案進(jìn)行簡(jiǎn)析，從專(zhuān)利創(chuàng )造性三步法角度來(lái)梳理涉案專(zhuān)利不具備創(chuàng )造性的理由和依據，以期為行業(yè)提供一些思考。
01
藥物簡(jiǎn)介
巴瑞替尼是由Incyte Corp研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應性皮炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片正式獲得中國批準，用于成人重度斑禿的系統性治療，這是國內首 個(gè)系統性治療重度斑禿的創(chuàng )新靶向藥物。
圖2. 巴瑞替尼結構式，來(lái)源：藥渡數據
主要國家注冊情況：歐盟2017-2-13；日本2017-7-3；美國2018-5-31；中國2019-6-24；
中國注冊及競品情況：
【原研】在中國，原研于2019年6月24日首次獲批進(jìn)口，上市許可持有人是禮來(lái)藥業(yè)。
【仿制】1家仿制廠(chǎng)家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠(chǎng)家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。2023年9月13日，還有1家仿制廠(chǎng)家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類(lèi)上市申請，目前審評審批中。
巴瑞替尼相關(guān)市場(chǎng)交易：2009年12月21日, Incyte和禮來(lái)就巴瑞替尼達成合作。
巴瑞替尼市場(chǎng)表現：巴瑞替尼17年上市后，截至目前已為禮來(lái)帶來(lái)約33億美元的凈收入。
圖3. 巴瑞替尼為禮來(lái)帶來(lái)的凈收入情況，參考來(lái)源：禮來(lái)年報
以上圖表數據中，巴瑞替尼的銷(xiāo)售數據是凈收入，已扣除作為銷(xiāo)售成本的2021年的3.3億美元和2022年的2.6億美元。
02
專(zhuān)利簡(jiǎn)介
巴瑞替尼核心化合物（專(zhuān)利號：ZL200980116857.7），于2009年3月10日申請，理論于2029年3月10日到期。
表1. 巴瑞替尼涉案專(zhuān)利情況，參考來(lái)源：中國專(zhuān)利檢索平臺
涉案專(zhuān)利授權文本保護14項權利要求，包括獨立權利要求和從屬權利要求。其中獨立權利要求1、2及3保護了涉及巴瑞替尼或其藥用鹽，具體包括磷酸鹽和其組合物。
圖4. 巴瑞替尼主要權利要求，來(lái)源：專(zhuān)利公開(kāi)號CN102026999B授權文本
巴瑞替尼在中國藥品上市登記平臺上收錄1項專(zhuān)利，登記專(zhuān)利類(lèi)型是化合物和用途。
表2. 巴瑞替尼專(zhuān)利登記平臺情況，參考來(lái)源：中國藥品上市登記平臺
03
專(zhuān)利無(wú)效案件及簡(jiǎn)析
涉案專(zhuān)利（專(zhuān)利號為200980116857.7）由南京斯帕克醫藥科技有限公司于2023年7月提起無(wú)效宣告請求，國知局經(jīng)審查，于2024年1月12日做出審查決定，基于專(zhuān)利法第22條第3款，宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效（決定號：564902）。
表3. 巴瑞替尼涉案專(zhuān)利無(wú)效情況，參考來(lái)源：國知局
具體過(guò)程及分析如下：
無(wú)效請求人無(wú)效宣告理由：以權利要求1-14不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定為由，請求宣告本專(zhuān)利權利要求1-14全部無(wú)效。
專(zhuān)利創(chuàng )造性三步法
1、確定最接近的現有技術(shù)；
2、確定發(fā)明的區別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題；
3、判斷要求保護的發(fā)明對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是否顯而易見(jiàn)。
本文主要從專(zhuān)利創(chuàng )造性三步法角度，來(lái)簡(jiǎn)述巴瑞替尼涉案專(zhuān)利獨立權利要求1的情況：
【確定最接近的現有技術(shù)】無(wú)效請求人主要證據：證據1是作為現有技術(shù)；證據2-6用于證明本專(zhuān)利與證據1的技術(shù)效果。其中，證據1涉及兩面神激酶抑制劑的雜芳基取代的吡 咯并[2,3-b]吡啶和吡 咯并[2,3-b]嘧啶，而且公開(kāi)保護通式化合物，經(jīng)查看，本專(zhuān)利權利要求1保護的化合物巴瑞替尼落入證據1的通式范圍內。
【確定發(fā)明的區別技術(shù)特征和發(fā)明實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題】確定區別技術(shù)特征：進(jìn)一步，以證據1的實(shí)施例67化合物作為最接近的現有技術(shù)方案。權利要求1與之相比區別在于：吡唑環(huán)1位上的取代基不同，權利要求1為1-乙基磺?；?3-氰基甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基，證據1實(shí)施例67為1-環(huán)戊基-2-氰基乙基。
審查員引用的主要對比文件證據1是Incyte的蘆可替尼專(zhuān)利。
圖5. 權利要求1與證據1的實(shí)施例67化合物結構區別情況，來(lái)源：無(wú)效決定號564902
確定實(shí)際解決的問(wèn)題：再者，從試驗數據角度查看分析。本專(zhuān)利的巴瑞替尼與證據1 中的上述化合物活性基本相當，并未明顯優(yōu)于現有技術(shù)?；诒緦?zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載的效果實(shí)驗數據，結合證據2-6的內容，本專(zhuān)利權利要求1相對于證據1實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有用途相同結構類(lèi)似的化合物。
圖6. 權利要求1與證據1的實(shí)施例67化合物試驗數據情況，來(lái)源：無(wú)效決定號564902
【判斷是否顯而易見(jiàn)】經(jīng)審查，證據1給出了吡唑環(huán)1-位可以是被C1-4氰基烷基和烷基磺?；〈膩嗠s環(huán)烷基的技術(shù)啟示，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據1的基礎上得到權利要求1保護的化合物是顯而易見(jiàn)的。
綜上，基于上述事實(shí)和理由，涉案專(zhuān)利不具備創(chuàng )造性，被宣告全部無(wú)效。
后續救濟：當事人對本決定不服的，自收到本決定之日起三個(gè)月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴。
04
后記
首先，縱觀(guān)巴瑞替尼化合物專(zhuān)利無(wú)效案，現有技術(shù)證據1的馬庫什通式范圍很廣，并且從馬庫什變量的具體選擇上出發(fā)，可以直接得到本案巴瑞替尼的結構式，可見(jiàn)現有技術(shù)給出了涉案專(zhuān)利相關(guān)技術(shù)啟示。
其次，從意料不到的技術(shù)效果出發(fā)，很遺憾的是原研提供的試驗數據與證據1中的上述化合物活性基本相當，并未明顯優(yōu)于現有技術(shù)。
再者，基于本案還有救濟的機會(huì )，原研后續仍有機會(huì )對該無(wú)效決定不服進(jìn)而提起行政訴訟，而原研能否提供新的證據證明其具有更優(yōu)的活性從而逆風(fēng)翻盤(pán)，我們拭目以待。
最后值得一提的是，在中國藥品專(zhuān)利期限可獲得延長(cháng)的背景下，專(zhuān)利無(wú)效、仿制專(zhuān)利策略需要好好研究了。
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