FDA作為著(zhù)名的藥品監管機構，其發(fā)布的各類(lèi)法規、政策和指南向來(lái)被行業(yè)所關(guān)注。近期，FDA發(fā)布了《Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2024 (Updated January 2024)》，對2024年度生物制品技術(shù)指南修訂和制定工作做出明確要求。本文將對FDA在2023年1月和6月兩次發(fā)布的指南制定計劃和目前2024年度最新工作計劃進(jìn)行匯總和梳理對比，希望可以幫助中國制藥企業(yè)對于FDA關(guān)于生物制品2024年度監管工作動(dòng)向進(jìn)行了解。

       第一部分：整體對比情況

       分析：在過(guò)去漫長(cháng)時(shí)間內，FDA已經(jīng)針對生物制品的各類(lèi)管理工作發(fā)布了很多指南；因此，從上面對比表格看，近幾年FDA針對生物制品管理每年需要制定的指南數量并不多?？紤]到基因和細胞治療產(chǎn)品屬于這幾年行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)，FDA在這個(gè)領(lǐng)域一直安排工作任務(wù)。另外，針對生物制品的臨床研究和非臨床研究，FDA的監管力度也在持續強化。上述指南主要覆蓋這些領(lǐng)域。

       第二部分：2024年度生物制品指南詳細介紹

       在這一部分，筆者將逐一介紹FDA2024年度生物制品技術(shù)指南的制定和修訂工作細節。

       ◆ 血液和血液組分分類(lèi)

       在這個(gè)分類(lèi)，FDA擬在2024年制定5份技術(shù)指南，參見(jiàn)下面介紹：

       • Recommendations for Investigational and Licensed COVID-19 Convalescent Plasma; Guidance for Industry

       指南題目：對研究性和許可的 COVID-19 恢復期血漿的建議指南。

       盡管新冠疫情已經(jīng)被WHO宣布結束了全球大流行狀態(tài)，中國和美國政府也以常態(tài)化監管方式來(lái)應對新冠疫情。但是新冠疫情畢竟客觀(guān)還是存在的，因此FDA在涉及新冠疫情治療藥物的研究領(lǐng)域，沒(méi)有完全停止。這份指南主要為這項工作提供指示建議。

       • Considerations for the Development of Blood Collection, Processing, and Storage Systems for the Manufacture of Blood Components Using the Buffy Coat Method; Draft Guidance for Industry

       指南題目：開(kāi)發(fā)用于使用血沉棕黃層法制造血液成分的血液采集、處理和儲存系統的注意事項。

       這份指南是針對血液 制品生產(chǎn)中一個(gè)非常具體問(wèn)題的技術(shù)指南。

       • Collection of Platelets by Automated Methods; Draft Guidance for Industry

       指南題目：通過(guò)自動(dòng)化方法收集血小板。

       鑒于在血液 制品生產(chǎn)過(guò)程中，自動(dòng)化技術(shù)和自動(dòng)化設備越來(lái)越多，因此FDA擬發(fā)布此指南來(lái)為類(lèi)似工作提供指示意見(jiàn)。

       • Blood Pressure and Pulse Donor Eligibility Requirements; Compliance Policy; Guidance for Industry

       指南題目：血壓和脈搏供體資質(zhì)要求。

       血液 制品生產(chǎn)離不開(kāi)血漿；而對于供者的身體素質(zhì)監控，既是為了保證供者健康，也是為了確保血漿質(zhì)量。因此FDA擬發(fā)布此指南，對這些具體指標提供技術(shù)建議。

       • Recommendations for Testing Blood Donations for Hepatitis B Surface Antigen; Draft Guidance for Industry

       指南題目：檢測獻血中乙型肝炎表面抗原的建議。

       和上面一個(gè)指南類(lèi)似，對于供者所捐獻血液的質(zhì)量指標進(jìn)行控制，既是為了保證供者健康，也是為了確保血漿質(zhì)量。因此FDA擬發(fā)布此指南，對這些具體指標提供技術(shù)建議。

       ◆治療類(lèi)生物制品部分

       治療類(lèi)生物制品是生物制品細分領(lǐng)域中的一個(gè)大類(lèi)，因此也是FDA監管重點(diǎn)。在2024年度，FDA擬在此專(zhuān)題發(fā)布10份指南。

       • Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing; Guidance for Industry

       指南題目：結合人類(lèi)基因組編輯的人類(lèi)基因治療產(chǎn)品。

       這份指南已經(jīng)在2024年1月發(fā)布，目前已經(jīng)引起行業(yè)熱議。針對基因治療產(chǎn)品中的基因編輯操作，FDA提出了自己的技術(shù)看法。

       • Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor T Cell Products; Guidance for Industry

       指南題目：嵌合抗原受體T細胞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的注意事項。

       這份指南也已經(jīng)在2024年1月發(fā)布，目前也被行業(yè)所關(guān)注。結合2023年底爆出的CAR-T產(chǎn)品的嚴重不良反應，這份指南被關(guān)注度更高。

       在這份最新發(fā)布的指南中，FDA明確要求在CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的載體需要符合GMP要求，并會(huì )在上市前檢查中對這些載體供應商進(jìn)行檢查。

       • Frequently Asked Questions - Cell and Gene Therapy Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：細胞和基因治療產(chǎn)品常見(jiàn)問(wèn)題。

       雖然這份文件還沒(méi)有被發(fā)布，可以預見(jiàn)的是，一旦FDA發(fā)布此指南，也會(huì )被生物制藥行業(yè)所關(guān)注。因為涉及細胞和基因治療領(lǐng)域，行業(yè)和監管方還有很多話(huà)題要討論。

       • Considerations for the Use of Human- and Animal- Derived Materials and Components in the Manufacture of Cell and Gene Therapy and Tissue-Engineered Medical Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：在細胞和基因治療以及組織工程醫療產(chǎn)品生產(chǎn)中使用人類(lèi)和動(dòng)物源性材料和組件的注意事項

       這是一份非常具有實(shí)操性的指南。因為組織產(chǎn)品、細胞和基因治療產(chǎn)品都非常具有前沿性，因此導致人類(lèi)對于很多監管話(huà)題存在較大疑慮?，F在，FDA將發(fā)布此指南，會(huì )為行業(yè)工作要求提供具體指示意見(jiàn)。

       • Safety Testing of Human Allogeneic Cells Expanded for Use in Cell-Based Medical Products; Draft Guidance for Industry

       指南題目：擴展用于基于細胞的醫療產(chǎn)品的人類(lèi)同種異體細胞的安全性測試。

       結合2023年底爆出的細胞治療產(chǎn)品的嚴重不良反應，行業(yè)和監管方對于此類(lèi)產(chǎn)品的管理會(huì )更嚴格。而人類(lèi)同種異體細胞又是一種關(guān)鍵的起始原材料，因此安全性更引發(fā)關(guān)注。FDA的這份新指南應該值得行業(yè)期待。

       • Recommendations for Determining Eligibility of Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps); Draft Guidance for Industry

       指南題目：關(guān)于確定人體細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品供者資質(zhì)的建議 （HCT/Ps）。

       細胞和組織產(chǎn)品的一個(gè)特殊點(diǎn)，就是關(guān)鍵起始原材料來(lái)自人體。對于提供起始原材料的供者如何管理，制藥行業(yè)雖然有一定的經(jīng)驗和積累，但是還存在較多不足。這份指南會(huì )彌補這個(gè)問(wèn)題。

       • Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products; Guidance for Industry

       指南題目：人類(lèi)細胞和基因治療產(chǎn)品的制造變更和可比性。

       中國NMPA對細胞和基因治療產(chǎn)品的監管，雖然和FDA-EMA的監管步伐有一定差距，但是差距不大，幾乎同步。在2023年下半年，中國CDE發(fā)布了《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究的問(wèn)題與解答》，這是中國藥政改革的成果，也為細胞行業(yè)提供了明確的技術(shù)要求。

       與此同時(shí)，FDA也發(fā)布了類(lèi)似指南，但是還在征集意見(jiàn)。估計2024年FDA的這份關(guān)于細胞和基因治療產(chǎn)品的變更指南會(huì )定稿，也必然會(huì )引發(fā)的熱議和討論。

       • Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products, Guidance for Industry

       指南題目：細胞和基因治療產(chǎn)品的治療效價(jià)保證。

       在普通社會(huì )公眾看來(lái)，細胞產(chǎn)品具有變革性影響。但是就細胞治療產(chǎn)品行業(yè)和監管方而言，目前面臨的一個(gè)較大問(wèn)題是如何客觀(guān)全面的衡量治療效果。2023年12月，FDA已經(jīng)發(fā)布了指南，估計2024年會(huì )定稿，會(huì )促進(jìn)行業(yè)對此問(wèn)題認識的深化。

       • Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Mycobacterium tuberculosis by Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), Guidance for Industry

       指南題目：降低結核分枝桿菌通過(guò)人體細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品傳播風(fēng)險的建議 （HCT/PS）

       和上面一些指南類(lèi)似，細胞治療產(chǎn)品的關(guān)鍵起始原材料是人體細胞，而這個(gè)起始原材料是存在一定安全隱患的。因此，如何評估和控制這些隱患，一直是監管難題，FDA將發(fā)布這份指南，對這個(gè)具體問(wèn)題給予行業(yè)引領(lǐng)。

       • Recommendations to Reduce the Risk of Transmission of Disease Agents Associated with Sepsis for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps), Guidance for Industry

       指南題目：降低人類(lèi)細胞、組織以及細胞和組織產(chǎn)品供體 （HCT/PS） 膿毒癥相關(guān)病原體傳播風(fēng)險的建議。

       和上面指南類(lèi)似，這份指南也是針對細胞產(chǎn)品使用的原材料質(zhì)控要求的一份指南。

       ◆其他分類(lèi)

       在這個(gè)分類(lèi)部分，FDA擬在2024年只發(fā)布一份指南。

       Standardized Format for Electronic Submission for Marketing Applications Content for the Planning of Bioresearch Monitoring (BIMO) Inspections for Center for Biologics Evaluation and Research Submissions

       指南題目：生物制品評估和研究提交中心的生物研究監測（BIMO）檢查計劃內容-上市申請電子提交的標準化格式。

       這份指南是針對電子提交的，但是如果只簡(jiǎn)單這樣看待，顯然是不合適的。這份指南也體現了FDA對于生物制品生物研究工作監督檢查的技術(shù)要求。

       總結

       結合上面的對比和分析，可以看出：

       1- 雖然和2023年度相比，FDA擬制定和修訂指南數量有所減少，但是整體任務(wù)量還是大約相稱(chēng)的。

       2- 對于血液 制品的供者資質(zhì)、技術(shù)細節，FDA將在2024年推出多份指南。

       3- 對于細胞和基因治療產(chǎn)品這個(gè)行業(yè)關(guān)注熱點(diǎn)，FDA將針對供者資質(zhì)、安全指標、工藝變更等領(lǐng)域推出很多指南。

       參考文獻

       1-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2023 (January 2023)

       2-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2023（Updated June 2023）

       3-Guidance Agenda: Guidance Documents CBER is Planning to Publish During Calendar Year 2024 (Updated January 2024)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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