今天，筆者撰寫(xiě)的這篇文章是一篇名不副實(shí)的文章；因為題目提到上海藥品變更管理，但是內容卻討論了全國各省局關(guān)于變更管理文件的優(yōu)劣和對比情況。

       變更，作為藥品生命周期管理中的一個(gè)重要話(huà)題，一直是各國藥政法規關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。自2021年國家局藥監局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以來(lái)，各省局都根據國家局要求，并結合本省情況，發(fā)布了本省的藥品變更溝通交流文件和變更備案管理文件。

       第一部分：過(guò)去2年各省文件質(zhì)量盤(pán)點(diǎn)

       山西省局文件

       著(zhù)名作家余秋雨寫(xiě)過(guò)一篇文章，題目叫《抱愧山西》；意思就是說(shuō)，過(guò)去余秋雨誤解了山西，以為山西很落后，很貧困；其實(shí)山西經(jīng)濟有實(shí)力，例如近代的晉商就遠近聞名。今天筆者文章不討論山西晉商，要討論山西省局關(guān)于藥品變更的文件：

       ---優(yōu)點(diǎn)是關(guān)于標簽變更的規定最細致，例如山西省局2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監督管理局?關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實(shí)施細則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：

       第六章 藥品說(shuō)明書(shū)和標簽非核準事項變更管理

       第二十九條 持有人藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標簽變更，對藥品產(chǎn)生影響風(fēng)險程度較低且屬于非核準事項變更的，按照變更管理類(lèi)別的報告類(lèi)事項管理。

       第三十條 已完成藥品說(shuō)明書(shū)和標簽備案，屬于以下變更情形的，由持有人按要求自行修改藥品說(shuō)明書(shū)和標簽，修訂日期應為規范文件的執行日期，并在年度報告中予以報告★。

       （一）按照國家局規范文件變更或修訂說(shuō)明書(shū)和標簽內容的（如按國家局文件修訂不良反應、禁忌、注意事項,增加警示語(yǔ),國家局最新公布范本）；

       （二）根據國家藥品標準頒布件及其修訂批件等修改藥品說(shuō)明書(shū)和標簽內容的；

       （三）根據藥品說(shuō)明書(shū)內容修訂標簽的。

       第三十一條 根據國家局2019年第103號公告規定，更新說(shuō)明書(shū)和標簽中上市許可持有人的相關(guān)信息，新增“上市許可持有人”項相關(guān)信息應當注明上市許可持有人的名稱(chēng)、注冊地址及其他相關(guān)內容。

       如持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)為同一主體的，由持有人自行修訂藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的上述內容，并在年度報告中予以報告。

       第三十二條 已完成藥品說(shuō)明書(shū)和標簽備案，對藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標簽中的電話(huà)號碼、傳真號碼、企業(yè)網(wǎng)址、電子監管碼、條形碼、二維碼、注冊商標、專(zhuān)利號，以及說(shuō)明書(shū)和包裝標簽的顏色、圖案、尺寸等非藥品批準證明性文件核準內容的修改，由持有人自行修改藥品說(shuō)明書(shū)和標簽，并在年度報告中予以報告。藥品上市許可持有人需確保相關(guān)項目符合法律法規要求。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標準實(shí)施過(guò)程中，如涉及處方、工藝和原輔料來(lái)源等變更的，應按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更研究技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求進(jìn)行充分研究和驗證，按相應變更類(lèi)別批準、備案后實(shí)施或報告。

       對于僅涉及藥品說(shuō)明書(shū)和標簽中【執行標準】項下內容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關(guān)于藥品說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定的相關(guān)要求自行調整說(shuō)明書(shū)、標簽中【執行標準】項內容，企業(yè)執行日期以企業(yè)內部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準，并在年度報告中予以報告。

       (一)僅執行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執行新版《中國藥典》；

       (二)同時(shí)執行《中國藥典》和藥品注冊標準的品種，且修訂后同時(shí)執行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊標準。

       第三十四條 持有人對藥品說(shuō)明書(shū)和標簽內容的真實(shí)性、準確性、完整性和合法性負責。藥品說(shuō)明書(shū)和標簽的修改、變更、備案等應以藥品批準證明文件為依據，并符合現行法律法規及國家局相關(guān)規定要求。如不符合規定的，由持有人自行承擔相應法律責任。

       ---缺點(diǎn)是關(guān)于變更溝通交流文件要求太高：山西省局在2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監督管理局 關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實(shí)施細則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：變更備案及溝通交流藥學(xué)研究資料要求：不同變更事項按照已上市中藥、化學(xué)藥品、生物制品變更研究技術(shù)指導原則提供有關(guān)藥學(xué)研究資料。針對中藥、化學(xué)藥品、生物制品的藥品分類(lèi)，應當參照國家藥監局關(guān)于發(fā)布《中藥注冊分類(lèi)及申報資料要求》（2020年第68號通告）、《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)及申報資料要求》（2020年第44號通告）、《生物制品注冊分類(lèi)及申報資料要求》（2020年第43號通告）的一般原則。

       估計山西企業(yè)看了這段內容就糊涂了，一個(gè)關(guān)于變更溝通的內容，要像新藥申報一樣來(lái)提交資料，這是想溝通？還是不想溝通？

       浙江藥品變更文件分析

       首先看浙江省局文件：在2021年1月18日，浙江省局一馬當先，在全國首先發(fā)布了全國 第一份關(guān)于變更溝通交流的文件-《浙江關(guān)于藥品上市后變更管理類(lèi)別溝通交流有關(guān)事項》。但是這份文件關(guān)于溝通交流信息提交要求很高，不利于技術(shù)交流：溝通交流資料可以參考附件4的模板，但是仔細一看模板，發(fā)現就是一份CTD文件的藥學(xué)部分。這要求太高了。

       另外，浙江省局關(guān)于制藥企業(yè)場(chǎng)地變更管理的要求也不合理，因為實(shí)在復雜，這里不展開(kāi)介紹。

       對于同一品種具有不同工藝問(wèn)題，廣東省局態(tài)度最明確

       在2023年5月，廣東省局終于在千呼萬(wàn)喚之后，發(fā)布了《廣東省藥品監督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細則》。其中，對于同一品種具有不同工藝問(wèn)題，廣東省局明確規定：第二十二條 持有人應按《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相關(guān)技術(shù)指導原則，對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地注冊管理事項變更涉及藥品開(kāi)展研究、評估和必要的驗證，同一藥品在不同生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的處方、工藝應保持一致并執行同一質(zhì)量標準。

       據筆者私下了解，華東靠海某省，允許MAH持有的一個(gè)品種，如果在不同生產(chǎn)地址生產(chǎn)時(shí)，這個(gè)品種可以保持多種生產(chǎn)工藝，但是產(chǎn)品標準要相同，要具有可比性。

       破舊立新方面，吉林省局態(tài)度最徹底

       在明白自己錯誤之后，立即徹底改正錯誤的是吉林省藥監局。在2023年4月10日，吉林省局發(fā)布《吉林省藥品監督管理局藥品生產(chǎn)監管事項變更管理辦法》，對于過(guò)去因為錯誤理解所頒發(fā)的文件徹底作廢：

       第二十八條 本辦法自發(fā)布之日起施行。2021年4月22日公布的《吉林省藥品監督管理局場(chǎng)地變更管理辦法》（〔2021〕86號）同時(shí)廢止。

       分析：很多人不明白吉林省局這樣做的原因，那是因為很多人還沒(méi)有讀懂2021年國家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》；還有很多省局癡迷于發(fā)布關(guān)于場(chǎng)地變更的文件，或者繼續保持類(lèi)似文件，都是沒(méi)有讀懂國家局文件的原因。

       江西省局文件有退步之嫌

       2023年7月7日，江西省局發(fā)布《江西省藥品監督管理局藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設施變化管理暫行規定》中提到：

       第三條 本規定中的關(guān)鍵生產(chǎn)設施等條件是指已核準生產(chǎn)場(chǎng)地的生產(chǎn)設備、滅菌設備、生產(chǎn)車(chē)間工藝布局、藥品倉庫、空氣凈化系統、工藝用水系統、質(zhì)量檢驗儀器、設施等。

       第四條 藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設施變化實(shí)施登記管理制度。關(guān)鍵生產(chǎn)設施變化涉及注冊管理事項變更和生產(chǎn)監管事項變更的，登記前應先按照法律法規和規章等規定辦理。

       分析：根據上面條款，江西企業(yè)如果要變更上述硬件設施，必須進(jìn)行登記類(lèi)變更。這個(gè)要求，顯然和2021年發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》的原則相悖的。

       這份文件更搞笑的是，最后一句：國家藥監局如有新規定，從其規定。根據立法精神和2021年國家局發(fā)布的文件要求，這些變更要基于對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性來(lái)評估管理，而不是一刀切；現在江西省局不分青紅皂白一律要求按照登記類(lèi)變更來(lái)管理，還說(shuō)要從其規定，怎么從其規定？這明顯違反國務(wù)院要求的放管服精神。

       第二部分：文件題目體現省市局工作視野

       在2023年7月11日，在上海醫藥行業(yè)千呼萬(wàn)喚之后，上海藥監局發(fā)布《上海市藥品監督管理局關(guān)于公開(kāi)征求《上海市藥品上市后變更備案管理實(shí)施細則》（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知》。

       從這份草案文件的題目，就可以看出上海藥監局對于2021年國家局發(fā)布的變更文件沒(méi)有理解透徹。

       如果一份文件名稱(chēng)叫變更管理，就可以涵蓋許可類(lèi)變更、登記類(lèi)變更、備案類(lèi)變更和年報類(lèi)變更。

       而2023年7月上海局這份文件還叫變更備案，說(shuō)明思想還是局限的，對于整體變更管理認識是不到位的。

       果然上海局正文也出現了不合適地方。例如文件第三章藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更開(kāi)始對藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更進(jìn)行描述。顯然，根據目前國家局法規，這些變更不是備案類(lèi)，而是許可類(lèi)變更。這就違反了一個(gè)原則：文件題目和內容不一致。

       第三部分：上海變更備案文件的進(jìn)步之處

       那么上海局這份文件有什么進(jìn)步之處呢？實(shí)打實(shí)的講，有如下2處：

       1-備案資料說(shuō)明了要求，而且符合最新情況。

       第六條 備案申報資料應按照《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》、《已上市中藥變更事項及申報資料要求》、《已上市生物制品變更事項及申報資料要求》及相關(guān)技術(shù)指導原則等要求進(jìn)行整理。

       分析：即使上面這一條，筆者認為也不完 美。因為這些申報資料要求是國家局CDE發(fā)布的用于重大變更申報的；省局要采用，需要告知MAH做部分調整。目前不調整文件規定，直接照搬，企業(yè)會(huì )有困惑。

       2-關(guān)于場(chǎng)地變更，上海局沒(méi)有采用浙江和江蘇思路

       凡是認真閱讀過(guò)長(cháng)三角四省市變更文件的制藥同仁，都應該認識到：就場(chǎng)地變更而言，江蘇和浙江規定太不合理。因此2023年上海局文件中場(chǎng)地變更參考其他省局更合理規定，是一個(gè)進(jìn)步。

       3-對于生物制品企業(yè)場(chǎng)地變更，單獨規定

       第十四條 生物制品原液和制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更，持有人結合《辦法》及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準后，嚴格按照要求評判變更等級并進(jìn)行研究驗證工作，屬于重大變更的，報藥審中心批準實(shí)施；屬于中等變更的，按照本細則實(shí)施。

       分析：估計很多同仁對于上海局單獨規定生物制品場(chǎng)地變更，為啥要算優(yōu)點(diǎn)不理解。如果反復閱讀2021年國家局文件和《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，就會(huì )明白，生物制品場(chǎng)地變更和中藥、化藥場(chǎng)地變更具有本質(zhì)不同。

       第四部分：上海變更備案文件的不足之處

       上海作為全國藥品研發(fā)高地，在經(jīng)歷2年多時(shí)間，才出臺變更文件，還是有一些不足之處的：

       1-對于飲片類(lèi)企業(yè)的變更管理，無(wú)具體規定。當然了，這是全國省局通病，都忘記了自己的這部分責任。

       2-沒(méi)有名詞解釋。這也是中國藥政文件的通病。我相信，只要編寫(xiě)了術(shù)語(yǔ)這部分內容，很多省局會(huì )立即意識到自己文件的錯誤。

       3-對于藥品注冊類(lèi)變更、藥品生產(chǎn)監管類(lèi)變更沒(méi)有搞清楚，攪在一起。吉林省局目前是搞得最清楚的。

       4-對于醫學(xué)變更規定，都忘記了。如果某個(gè)上海企業(yè)需要就醫學(xué)變更到上海局備案，估計在這個(gè)文件上找不到合適的對應內容。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規和指南檢索應用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰2023》、《兔年談之四：中國藥品標準體系的演變點(diǎn)滴》、《兔年談之五：燕京來(lái)文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知征求意見(jiàn)稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國藥品短缺數據分析和展望》、《兔年談之八：中美歐三方GMP問(wèn)答對比分析》、《兔年談之九：EDQM-CEP認證進(jìn)入2.0時(shí)代》、《兔年談之十：NMPA加入PIC/S進(jìn)度和PIC/S GMP最新變化介紹》、《兔年談之十一：大洋彼岸之風(fēng)帶來(lái)FDA對亞硝胺雜質(zhì)控制新進(jìn)展》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。